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01.02.08 / 00:15
Heft 03/2008 Medizin
Repetitorium

Akromegalie

Die Symptome einer Akromegalie entwickeln sich langsam und zunächst von den Betroffenen unbemerkt. Das erklärt, warum diese endokrinologische Erkrankung, die durch eine Überproduktion des Wachstumshormons bedingt ist und auch mit einer ausgeprägten Veränderung der Kieferknochen und mit zunehmenden Gebissfehlstellungen einher geht, oft erst spät diagnostiziert und entsprechend kaum behandelt wird.




Die Bezeichnung Akromegalie leitet sich von den altgriechischen Begriffen „akros“ (hervorspringende Korperenden) und mega (gros) ab und charakterisiert damit bereits die wesentliche Grundlage der Erkrankung: Denn diese geht auf eine ubermasige Bildung des Wachstumshormons (Growth Hormon, kurz GH, auch somatotropes Hormon (STH) genannt), zuruck, was langfristig eine deutliche Vergroserung vor allem der Korperendglieder der Patienten wie der Finger und der Hande sowie der Zehen und der Fuse, aber auch der Nase, des Kinns und der Jochbogen zur Folge hat.

Vermehrte Bildung von Wachstumshormon

Welche Veranderungen bei der Akromegalie auftreten, hangt wesentlich davon ab, in welchem Lebensalter es zur unkontrollierten Bildung von Wachstumshormon kommt. Die Sekretion des GH wird beim Gesunden durch zwei Hormone gesteuert, welche im Hypothalamus gebildet werden: das Somatostatin, das durch eine Bindung an spezielle Rezeptoren auf der Zelloberflache die GH-Bildung hemmt, und der Somatostatin-Gegenspieler, das Wachstumshormon-Releasing Hormon (GHRH), das wiederum die GH-Sekretion stimuliert. Bei der Mehrzahl der Patienten bildet sich die Akromegalie zwischen dem 30. und 60. Lebensjahr aus. Frauen erkranken generell etwas haufiger als Manner.

Symptome auf vielen Ebenen

Der unkontrollierten GH-Sekretion liegt in 95 Prozent der Falle ein gutartiger Tumor des Hypophysen-Vorderlappens zugrunde. Entwickelt er sich, bevor die Epiphysenfugen geschlossen sind, so ist ein massiv forciertes Langenwachstum, der so genannte hypophysare Riesenwuchs oder Gigantismus, die Folge. Dabei bleiben die normalen Korperproportionen erhalten.

Anders sieht das aus, wenn sich der Tumor erst spater entwickelt. Dann kommt es bei den Knochen „nur“ noch zum Wachstum im Bereich der Akren sowie bei den Gesichtsknochen. Vor allem Fuse und Hande werden dadurch groser, und die Gesichtszuge vergrobern sich.

Typisch ist ein sich entwickelndes, auffallend hervorstehendes Kinn, eine sich vergrosernde Nase und ausgepragte Lippen. Wie dies konkret aussieht, wird ublicherweise an einem von etwa 1350 vor Christius stammenden Bild des Pharao Echnaton demonstriert. Er besas ein stark vorspringendes Kinn, eine grose Nase und wulstige Lippen und litt offenbar unter einer Akromegalie.

Veränderung der Gesichtszüge

Menschen mit Akromegalie merken selbst allerdings oft nur, dass zum Beispiel die Schuhe zu klein werden und Fingerringe nicht mehr passen. Die Veranderung der Gesichtszuge, die sich ebenfalls fast unmerklich vollzieht, fallt meist erst auf, wenn die Betroffenen von Personen angesprochen werden, denen sie langere Zeit nicht mehr begegnet sind.

Beim Zahnarzt kann zudem eine zunehmende Fehlstellung des Gebisses mit entsprechenden kieferorthopadischen Problemen auffallen. Das erklart, warum der entscheidende Anstos zu weiterfuhrenden Untersuchungen und damit letztlich zur Diagnosefindung nicht selten durch den behandelnden Zahnarzt erfolgt.

Wachstumsprozesse im gesamten Körper

Allerdings vollziehen sich die Wachstumsprozesse nicht nur im Knochen. Das Somatostatin regt auch Weichteile zum unkontrollierten Wachstum an. Dies hat zur Folge, dass sich auch die inneren Organe, wie etwa das Herz, vergrosern (Viszeromegalie). Auch Kehlkopf und Zunge konnen wachsen, es kann zur Kropfbildung kommen, zur vermehrten Knorpelbildung und einem ubermasigen Haarwuchs, speziell der Korperbehaarung.

Je nachdem, welche Organe besonders stark betroffen sind, konnen verschiedenste Erkrankungen als Folge der ubermasigen Wachstumshormonbildung auftreten. Es konnen sich ein Diabetes mellitus sowie Herzerkrankungen entwickeln. Viele Akromegalie-Patienten leiden zudem unter einer Hypertonie, was Folge einer sich ausbildenden Schlaf-Apnoe sein kann, die ihrerseits mit Schnarchen und einer erhohten Mudigkeit durch das Fehlen des erholsamen Nachtschlafs verbunden ist. Sie wird begunstigt durch die sich vergrosernden Strukturen von Kehlkopf, Zunge und Nase. Weitere haufige Symptome bei der Akromegalie sind Taubheitsgefuhle und Kribbeln in den Handen aufgrund eines sich entwickelnden Karpaltunnelsyndroms. Typisch sind ferner eine allgemeine Abgeschlagenheit, Knochenschmerzen und vermehrtes Schwitzen.

Auch konnen Symptome auftreten, die durch die lokale Druckwirkung des Tumors bedingt sind, wie Kopfschmerzen oder eine Beeintrachtigung des Sexuallebens, wenn der Tumor die hormonellen Regelkreise stort. So geben viele betroffene Manner Erektionsstorungen an. Manner wie auch Frauen verlieren haufig ihr sexuelles Interesse. Es kommt zudem bei Frauen zur Amenorrhoe.

Ist der Tumor bereits fortgeschritten, so drohen auserdem Sehstorungen und speziell Gesichtsfeldausfalle, wenn die Geschwulst auf die entsprechenden Hirnnerven druckt.

Die Ursache ist ein Hypophysenadenom

Die wissenschaftliche Beschreibung der Akromegalie geht auf den Arzt Pierre Marie zuruck, einen Neurologen am Pariser Klinikum Salpetriere, der gegen Ende des 19. Jahrhunderts bei Patienten mit den beschriebenen auseren Merkmalen erstmals eine unnaturliche Vergroserung des vorderen Teils der Hirnanhangdruse feststellte. Er pragte den Begriff der Akromegalie. Die Assoziation zu einer vermehrten Bildung von Wachstumshormonen zog Anfang des 20. Jahrhunderts dann der amerikanische Arzt H. W. Cushing.

Inzwischen ist gut bekannt, dass die Erkrankung auf einem Adenom der Hypophyse beruht, einem kirschkerngrosen Organ, das in einer Knochennische, der sella turnica, in Hohe der Augen direkt hinter der Nasenwurzel liegt. Die Hypophyse befindet sich an der Basis, und zwar auserhalb des Gehirns, und ist mit diesem durch einen Stiel verbunden, was die deutsche Bezeichnung „Hirnanhangdruse“ erklart.

Die Hypophyse steuert die Hormonbildung, zum Beispiel in den Nebennieren und in der Schilddruse, und bildet auch selbst Hormone, wie das Wachstumshormon, das bei Kindern das Wachstum steuert, und bei Erwachsenen wichtige Funktionen im Lipid-, Kohlenhydrat- und Protein-Stoffwechsel besitzt. Zwar bildet das Hypophysenadenom keine Metastasen und ist als gutartiger Tumor anzusehen, der lokal und zudem nur langsam wachst. Eine adaquate Behandlung ist dennoch wegen der Symptome der Patienten und auch der Tatsache einer unbehandelt doch erheblich reduzierten Lebenserwartung der Patienten unerlasslich.

Nur in sehr seltenen Fallen liegt der Erkrankung eine andere Ursache, wie etwa ein bosartiger Wachstumshormon-bildender Tumor, zugrunde.

Häufigkeit unterschätzt

Die Akromegalie gilt allgemein als seltene Erkrankung, wobei fruher von einer Inzidenz von drei bis vier und inzwischen von rund 60 Neuerkrankungen pro eine Million Einwohner pro Jahr ausgegangen wird. Doch auch das durfte die tatsachliche Inzidenz noch unterschatzen, vermutet Professor Dr. Gunther K. Stalla aus Munchen. Neuere Erhebungen lassen seinen Angaben zufolge sogar eine nahezu 20-fach hohere Inzidenz vermuten.

Damit durfte praktisch jeder Arzt in seiner Praxis Akromegalie-Patienten betreuen, wobei sehr haufig die Storung nicht diagnostiziert wird. Vom Auftreten der Symptome bis zur richtigen Diagnose vergehen laut Stalla im Mittel immerhin neun Jahre. Damit aber werden wertvolle Heilungschancen vertan. Denn diese sind umso besser, je kleiner das Adenom ist, je fruher also die Diagnose gestellt wird.

Diagnosesicherung per Kernspintomographie

Liegt der Verdacht auf eine Akromegalie vor, so wird die Diagnose ublicherweise mittels endokrinologischer Untersuchungen gestellt. Zentrale Bedeutung hat dabei der orale Glukosetoleranztest (oGTT), da Glukose beim Gesunden, nicht aber beim Akromegalie-Patienten, eine Absenkung der Wachstumshormon-Spiegel bewirkt. Fehlt diese Absenkung, so besteht ein starker Verdacht auf eine quasi autonome Ausschuttung von Somatostatin infolge eines Tumors. Die direkte Bestimmung des Wachstumshormons ist hingegen wenig aussagekraftig, da die Freisetzung pulsatil erfolgt, wodurch Einzelmessungen wenig aussagekraftig sind.

Hinweisend auf die Erkrankung kann ferner eine erhohte Sekretionsrate des in der Leber gebildeten Wachstumsfaktors IGF-1 (Insulinlike-Growth-Factor-1) sein, die durch Somatostatin angeregt wird. Die Bestimmung des IGF-1 dient dabei nicht nur zur Diagnosestellung, sondern auch der Verlaufskontrolle.

Gesichert wird die Verdachtsdiagnose zumeist durch eine Magnetresonanzuntersuchung, also per Kernspintomographie.

Drei verschiedene Therapieverfahren

Behandeln lasst sich die Akromegalie mittels der operativen Entfernung des Tumors, durch eine medikamentose Therapie oder auch per Bestrahlung.

Das bedeutsamste Verfahren ist die transsphenoidale Operation durch den Neurochirurgen, da nur durch die operative Entfernung des Tumors eine Kuration erwirkt werden kann. Erreichen lasst sich dieses Therapieziel bei etwa drei Viertel der Patienten mit einem Mikroadenom, also einer Geschwulst, die im Durchmesser unter einem Zentimeter liegt. Liegt dagegen ein Makroadenom vor (Durchmesser uber einem Zentimeter), so ist eine vollstandige Entfernung des Tumors unter Erhalt des normalen Gewebes der Hypophyse meist nicht moglich, und es kommt nicht zu einer volligen Normalisierung der Wachstumshormon-Spiegel. In solchen Fallen sind zusatzlich Medikamente oder eine Strahlentherapie angezeigt. Der operative Eingriff macht dennoch Sinn, weil er eine Verkleinerung des Tumors bewirkt. Dies fuhrt zumeist zu einer deutlichen Besserung der Symptomatik, wie der Abgeschlagenheit, der Kopfschmerzen und auch der Hypertonie.

Strahlentherapie – Wirkung setzt nur langsam ein

Deutlich weniger und vor allem erheblich langsamer wirksam ist die Radiotherapie, durch die die Tumorzellen am weiteren Wachstum gehindert und moglichst zum Absterben gebracht werden sollen. Bei drei Viertel der Patienten wird durch die Bestrahlung eine ausreichende Absenkung der GH-Spiegel erreicht, allerdings erst uber einen Zeitraum von zehn bis 15 Jahren. Es muss deshalb parallel eine medikamentose Behandlung erfolgen.

Ein weiterer Nachteil der Strahlentherapie ist die Tatsache, dass praktisch immer auch die Hypophyse selbst geschadigt wird, was eine Hypophysen-Insuffizienz zur Folge hat und eine langfristige Substitution von Hypophysenhormonen erforderlich machen kann.

Es besteht inzwischen auserdem die Moglichkeit der Radiochirurgie, einer speziellen Bestrahlungstechnik mit hoher Zielgenauigkeit, wobei sich mit dem so genannten „Gamma-Knife“ (Gammastrahlen des Kobald-60) hohe Strahlendosen in nur einer Sitzung applizieren lassen. Allerdings ist dieses Verfahren nur moglich, wenn das Adenom nicht groser als drei bis dreieinhalb Zentimeter ist und einen ausreichenden Abstand zu benachbarten empfindlichen Teilen des Gehirns hat, beispielsweise zu dem Sehnerven.

Medikamentöse Therapie

Infolge der Limitationen von Operation und Radiotherapie fuhrt an der medikamentosen Behandlung oft kein Weg vorbei. Die Gabe von Medikamenten ist aber nicht nur notwendig, wenn operativ der Tumor nicht vollig entfernt werden konnte. Sie ist auch praoperativ indiziert, um den Tumor besser operabel zu machen, Sie stellt eine alternative Masnahme dar, wenn eine Operation nicht moglich ist oder wenig Aussicht auf Erfolg bietet. In Kombination mit der Radiotherapie hilft sie, den Zeitraum zu uberbrucken, bis die Strahlentherapie voll greift, was durchaus erst nach Jahren der Fall sein kann.

Uber verschiedene Strategien kann dabei versucht werden, die GH-Bildung zu drosseln. So wurde beispielsweise beobachtet, dass der Neurotransmitter Dopamin eine nachhaltige Reduktion der GH-Bildung bedingt. Wirksamer noch sind Dopamin-Agonisten. Sie konnen als Tabletten eingenommen werden und fuhren bei bis zu jedem zweiten Akromegalie-Patienten zu einer Senkung der Spiegel an Wachstumshormon. Allerdings wird nur bei zehn bis 20 Prozent der Patienten eine wirkliche Krankheitskontrolle erzielt.

Verschiedene Strategien

Alternativ oder erganzend sind deshalb bei der Mehrzahl der Betroffenen Somatostatin-Analoga induziert, also Wirkstoffe, die ahnlich wie es physiologisch der Fall ist, die GH-Bildung durch Blockieren der Rezeptoren auf der Zelloberflache hemmen. Fruhere Wirkstoffe mussten dabei dreimal taglich subkutan injiziert werden. Inzwischen stehen auch Depotpraparate zur Verfugung, bei denen der Wirkstoff in Mikrokapseln eines Polymers eingebettet ist und aus diesen kontinuierlich freigesetzt wird. Die Injektion muss bei dieser Behandlungsform nur einmal pro Monat erfolgen, dies allerdings intramuskular.

Durch die Somatostatin-Analoga lasst sich bei der Mehrzahl der Patienten eine rasche Symptomlinderung erwirken, vor allem Kopfschmerzen, Gliederschmerzen, die Mudigkeit und das ubermasige Schwitzen bessern sich. Bei 80 bis 95 Prozent der Akromegalie-Patienten wird zudem eine anhaltende Reduktion der Konzentration des Wachstumshormons erwirkt, wobei diese bei zwei Drittel der Betroffenen sogar unter den Schwellenwert von 2,5 μg/l sinkt. Etwa jeder zweite Patient reagiert zudem mit einer erkennbaren Verkleinerung des Hypophysen-Adenoms unter der Therapie.

Lasst sich mit den genannten Strategien ein ausreichender Behandlungserfolg nicht sichern, so ist auch eine Therapie mit GH-Antagonisten moglich. Diese besetzen ihrerseits den GH-Rezeptor und konkurrieren dort mit dem Wachstumshormon. Durch die Bindung des GH-Antagonisten aber wird die normalerweise durch die GH-Bindung ausgeloste Signalkette unterbunden und damit die Wirkung des Wachstumshormons verhindert. Der Wachstumshormon-Rezeptorantagonist unterdruckt anders als die sonstigen Therapieverfahren die Auswirkungen des Wachstumshormonuberschusses. Dazu zahlt auch die Bildung des fur viele Beschwerden verantwortlichen Wachstumsfaktors IGF-1. Ahnlich wie fruher die Somatostatin-Analoga, muss aber auch der GH-Antagonist taglich subkutan injiziert werden.

Die Autorin der Rubrik „Repetitorium“
ist gerne bereit, Fragen zu ihren Beiträgen
zu beantworten

Christine Vetter
Merkenicher Str. 224
50735 Köln

Medizinisches Wissen ist für jeden Zahnarzt wichtig. Da sich in allen medizinischen Fachbereichen ständig sehr viel tut, soll mit dieser Serie das Wissen auf den neuesten Stand gebracht werden. Das zm-Repetitorium Medizin erscheint in der zm-Ausgabe zum Ersten eines Monats.

Aus der Sicht der Zahnmedizin

Akromegalie

Der Zahnarzt hat nicht nur bei der Therapie bestehender Veränderungen, sondern insbesondere in der Frühdiagnostik einer bisher nicht bekannten Erkrankung eine besondere Verantwortung. Wobei die Verdachtsdiagnose anhand einer Veränderung der Sella turcica im Fernröntgenseitenbild, wie von Alkofide et al. [2001] beschrieben, sicherlich die Ausnahme darstellt. Veränderungen in ihrer Kausalität als Folge einer Akromegalie im orofacialen Bereich entwickeln sich bei erwachsenen Patienten in der Regel über einen Zeitraum von Jahren. Dabei besitzen diese Veränderungen einen besonderen diagnostischen Stellenwert und können in unterschiedlicher Form als Symptom einer Akromegalie auftreten.

Patienten suchen nicht nur aufgrund typischer Veränderungen, wie Makroglossie, Makrocheilie, der vielfach beschriebenen Vergröberung der Gesichtszüge mit einhergehender Prominenz der Jochbögen und des Unterkiefers den Arzt oder Zahnarzt auf. Insbesondere nach dem Abschluss des Wachstums entwickelt sich in der Regel eine Dysgnathie, wobei es sich bei etwa 75 Prozent der Akromegaliepatienten um eine typische Klasse III Beziehung handelt [Markovic, 1978]. Diese typischen Symptome können in ihrer klinischen Ausprägung aber auch eine untergeordnete Rolle spielen oder gänzlich fehlen. Insbesondere zu Beginn der Erkrankung stehen unter Umständen unspezifische Befunde im Vordergrund, die den Patienten veranlassen, speziell den Zahnarzt aufzusuchen. Die Bandbreite der beschriebenen Beschwerden, die zur Diagnose einer Akromegalie führten, reicht von Kopfschmerzen bis hin zu Arthritiden des Kiefergelenks [Clemmons, 2003; Nachtigall, 2006]. Allerdings werden weitaus häufiger Veränderungen der Okklusion infolge von Zahnverschiebungen bei dem erneuten Kieferwachstum von den Betroffenen selbst festgestellt [Cohen, 1993], welche sich auch zunächst nur durch Probleme bei der Nahrungsaufnahme bemerkbar machen können [Sugata, 1998] oder den Besuch des Zahnarztes zur Erneuerung einer „nicht mehr passenden“ prothetischen Versorgung veranlassen. Insbesondere das Abbeißen bereitet den Patienten Schwierigkeiten infolge eines frontoffenen oder progenen Bisses. Auch bei diesen Veränderungen sollte nach Ausschluss anderer Ursachen, wie raumfordernden Prozessen, degenerativen Erkrankungen des Kiefergelenks, Frakturen, oralen Habits oder weiteren fortschreitenden systemischen Erkrankungen, die Möglichkeit einer Akromegalie in die differentialdiagnostischen Überlegungen des Zahnarztes mit einbezogen werden.

Da sich die Veränderungen der sklettalen facialen Physiognomie nur sehr langsam vollziehen, ist bei der Diagnostik ein Vergleich mit älteren Photos oder Modellen der Patienten hilfreich.

Da sich die sklelettalen Veränderungen auch bei erfolgreicher Therapie des Tumors nicht wieder zurückbilden, sind häufig neben prothetischen und kieferorthopädischen Maßnahmen auch operative Korrekturen notwendig. Diese sollten jedoch erst nach langfristiger Normalisierung des Wachstumshormonpiegels durchgeführt werden.

Dr. Martin Emmel
Priv. Doz. Dr. Dr. Monika Daubländer
Johannes Gutenberg Universität
Klinik und Poliklinik für Zahn-,
Mund- und Kieferkrankheiten
Augustusplatz 2
55131 Mainz

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