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01.05.15 / 00:01
Heft 09/2015 Medizin
Repetitorium: Malignes Melanom

Die Angst vor dem schwarzen Fleck

Der helle wie auch der schwarze Hautkrebs gehören zu den Krebsarten, von denen man annehmen würde, dass eine frühe Entdeckung kein Problem darstellen sollte.




Der helle wie auch der schwarze Hautkrebs gehören zu den Krebsarten, von denen man annehmen würde, dass eine frühe Entdeckung kein Problem darstellen sollte. Denn die Tumore wachsen auf der Haut und sind somit im Prinzip gut erkennbar. Werden sie früh behandelt, so sind die Heilungschancen ausgesprochen hoch. Dennoch kommen viele Tumore der Haut erst im fortgeschrittenen Stadium zur Abklärung. Ein Grund hierfür ist die nach wie vor oft mangelnde Sensibilität für die potenzielle Gefährlichkeit von Hautveränderungen. Diese bedingt zugleich, dass das als Hautkrebs-Screening etablierte Krebsfrüherkennungsprogramm noch nicht ausreichend genutzt wird. Es könnte dazu beitragen, dass viele Fälle von Hautkrebs, der sich zum Teil an schwer einsehbaren Körperregionen bildet, früher erkannt werden. So kann sich ein malignes Melanom nicht nur an der Haut (kutanes Melanom), sondern auch an der Schleimhaut (mukosales Melanom), unter den Nägeln und als Aderhautmelanom (uveales Melanom) auch am Auge bilden.

Steigende Inzidenz

Die Inzidenz des malignen Melanoms ist in den Industrienationen vor allem seit den 80er-Jahren stetig gestiegen. Nach Angaben des Robert Koch-Instituts ist sie zum Teil sogar um das Dreifache höher als in früheren Jahren. Als Ursache wird die gestiegene Lebenserwartung, aber mehr noch das veränderte Freizeitverhalten mit erhöhter Sonnenexposition vermutet. So gilt es nach wie vor als chic, von der Sonne gebräunt zu sein, trotz entsprechender Aufklärungskampagnen wird eine gebräunte Haut mit einem gesunden Aussehen gleichgesetzt. In Deutschland wird die Zahl der Erkrankungsfälle für 2014 auf circa 19 700 geschätzt. Männer und Frauen sind in etwa gleich häufig betroffen, wobei jedoch im jüngeren Lebensalter der Anteil der Frauen etwas überwiegt. Das Verhältnis kehrt sich etwa ab dem 60. Lebensjahr um. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei Frauen bei 58 und bei Männern bei 66 Jahren. Bei Frauen zwischen 20 und 30 Jahren ist das Melanom der häufigste, bei Männern der zweithäufigste maligne Tumor. Die relative Fünf-Jahres-Überlebensrate beträgt nach Angaben in den Leitlinien in Deutschland 94 Prozent bei Frauen und 89 Prozent bei Männern. Die häufigste Lokalisation sind bei Männern der Rücken und bei Frauen die Unter- schenkel.

Prävention

Zur Prävention des schwarzen wie auch des hellen Hautkrebses empfehlen die Experten

  •  die Reduktion der Sonnenbäder auf so wenig wie möglich, 
  •  einen adäquaten Sonnenschutz durch eine vernünftige Kleidung, eine Kopfbedeckung und eine Sonnenbrille,
  •  das großzügige Eincremen ungeschützter Hautregionen mit einer Sonnenschutzcreme mit hohem Lichtschutzfaktor – dabei gilt die Faustregel: Je heller der Hauttyp, desto geringer ist die Eigenschutzzeit der Haut und desto höher sollte der Lichtschutzfaktor des Sonnenschutzmittels sein –,
  •  den Verzicht auf das Solarium, da die dort eingesetzten künstlichen UV-Strahlen mit dem gleichen Hautkrebsrisiko behaftet sind wie die natürliche Sonnenbestrahlung.

Ausgangspunkt Melanozyt

Das maligne Melanom geht von den Pigmentzellen der Haut, den Melanozyten, aus. Klinisch handelt es sich um einen heterogenen Tumor. Das Spektrum der Verläufe reicht dabei von einer langsam wachsenden, sich über Jahre hinweg aus einer Präkanzerose, der Lentigo maligna, entwickelnden Form bis zu rasch progredienten Melanomen mit früher Neigung zur Metastasierung. Die Heterogenität zeigt sich auch bei den molekulargenetischen Untersuchungen der Tumore. So wurden in den vergangenen Jahren verschiedene Signalwege entdeckt, über die das Tumorwachstum beim malignen Melanom angetrieben wird. Die neuen Erkenntnisse haben zu einer molekulargenetischen Differenzierung der Läsionen geführt, sie waren und sind eine wesentliche Grundlage für die Entwicklung neuer zielgerichteter Behandlungsmöglichkeiten.

Klassifikation der Tumore

Der schwarze Hautkrebs wird entsprechend seinem Aussehen und der Art des Tumorwachstums differenziert. Nach der derzeitigen WHO-Klassifikation bildet sich in etwa 60 Prozent der Fälle ein sogenanntes superfiziell spreitendes Melanom, also ein Tumor, der zunächst an der Hautoberfläche wächst. Dabei entwickeln sich unregelmäßig pigmentierte, unscharf begrenzte Hautflecken. In rund 20 Prozent der Fälle liegt ein noduläres Melanom vor. Der Tumor ist braun bis tiefschwarz gefärbt, kann gegebenenfalls bluten und wächst relativ rasch in die Tiefe. Es ist die aggressivste Form des malignen Melanoms, was vor allem daran liegt, dass das noduläre Melanom schon relativ früh Metastasen bildet. Bei etwa zehn Prozent der malignen Melanome handelt es sich umein sogenanntes Lentigo-maligna-Melanom. Diese Form geht aus einer Vorstufe, einem Melanoma in situ, hervor und wächst langsam in die Fläche. Das Lentigo-maligna- Melanom tritt vor allem bei älteren Menschen im Gesicht auf und hat die beste Prognose. Bei circa fünf Prozent der malignen Melanome liegt ein akrolentiginöses Melanom vor, ein ebenfalls sehr schnell wachsender Tumor, der sich vor allem an den Handflächen, an den Fußsohlen und unter den Nägeln bildet. Die übrigen fünf Prozent entfallen auf verschiedene, seltene Melanomformen.

Risikofaktor Sonne

Besonders hautkrebsgefährdet sind Menschen mit heller Haut, die beim Aufenthalt in der Sonne kaum braun werden. Auch rothaarige Menschen tragen ein höheres Krankheitsrisiko, sie erkranken statistisch gesehen mehr als viermal häufiger an einem malignen Melanom als schwarzhaarige Personen. Ferner gelten Menschen mit einer großen Zahl an Pigmentmalen – insbesondere einer großen Zahl kongenitaler Nävi – als Risikopersonen in puncto Hautkrebs. Damit kommt dem malignen Melanom auch eine genetische Prädisposition zu. Allerdings wird die Tumorentstehung auch durch Umweltfaktoren getriggert, wobei der Hauptrisikofaktor eine UV-Bestrahlung durch Aufenthalte in der Sonne oder im Solarium darstellt. Insbesondere eine wiederholte Strahlenbelastung der Haut steigert das Krebsrisiko, gefährlich ist vor allem das wiederholte Auftreten eines Sonnenbrands in der Kindheit oder in der Jugend. Weitere Risikofaktoren sind eine Immun-suppression sowie eine familiäre Belastung mit mehreren Melanomfällen in der Familie, aber auch viele Sommersprossen sowie aktinische Lentigines (Alters- und Sonnenflecken).

Verdächtige Hautmale

An ein malignes Melanom als potenzielle Ursache ist zu denken, wenn sich charakteristische Hautveränderungen zeigen. Dabei gilt international die ABCD-Regel, wobei die jeweiligen Buchstaben stehen für:

A = Asymmetrie der Läsion

B = Border irregularities, also unregelmäßige Begrenzung

C = Colour heterogenity, also unregelmäßige Farbe und

D = Dynamics, also Veränderung der Läsion im zeitlichen Verlauf.

Ganz allgemein ist nach Angaben der Deutschen Krebsgesellschaft Vorsicht geboten, wenn

  • ein Muttermal im Lauf der Zeit dunkler als andere Male wird,
  • sich die Pigmentierung innerhalb eines Mals verändert und unregelmäßig wird, wenn sich also neben hellen auch dunklere Anteile finden,
  • ein bekanntes Muttermal zu wachsen beginnt,
  • ein Muttermal anders aussieht als alle anderen
  • ein Mal anfängt zu jucken, zu nässen oder zu bluten.

Diagnostik des malignen Melanoms

Die Verdachtsdiagnose „malignes Melanom“ ergibt sich primär beim Erkennen einer verdächtigen Hautauffälligkeit oder eines sich verändernden Muttermals durch den Betreffenden selbst oder im Rahmen einer Früherkennungsuntersuchung beispielsweise beim Dermatologen. Auffällige Veränderungen werden mittels einer Dermatoskopie (Auflichtmikroskopie) beurteilt und bei begründetem Verdacht auf einen malignen Hauttumor per Exzisionsbiopsie histologisch untersucht. Bestätigt sich die Verdachtsdiagnose, sind weitere diagnostische Verfahren angezeigt wie eine Ausbreitungsdiagnostik sowie eine Ultraschalluntersuchung der Lymphknoten und gegebenenfalls auch eine Biopsie des Wächterlymphknotens. Bei einem fortgeschrittenen Tumor ist darüber hinaus die Suche nach Fernmetastasen angezeigt.

Weiterführende Informationen

Behandlung des malignen Melanoms

Die Therapie erfolgt Stadien-abhängig und sollte im Idealfall in einem zertifizierten Hautkrebszentrum erfolgen. Etwa 60 Prozent der malignen Melanome werden dabei in einem frühen Stadium entdeckt und können operativ entfernt werden. Die Heilungschancen in einem solchen Fall sind gut, die Zehn-Jahres- Überlebensraten liegen laut Angaben der Deutschen Krebsgesellschaft bei einem Tumor in diesem Stadium IA (Tumordicke unter 1 mm ohne Ulzeration und ohne Metastasen) bei 95 Prozent. Anders ist das, wenn der Tumor bereits aus der Oberhaut in die darunter liegende Lederhaut vorgewachsen ist und damit eventuell Zugang erhält zum Lymph- und/oder Blutsystem. Dann besteht die Möglichkeit der Absiedlung von Metastasen. Diese bilden sich beim malignen Melanom bevorzugt in der Lunge, in den Knochen, in der Leber und im Gehirn. Ein Stadium Ib-IIb liegt vor, wenn der Tumor nicht dicker als 1 mm ist, aber Ulzerationen oder eine erhöhte Mitoserate aufweist, wenn er größer als 1 mm ist mit und ohne Ulzeration oder wenn er dicker als 4 mm ist ohne Ulzeration und ohne Metastasen. Ist der Tumor nicht dicker als 2 mm, wird mit einem Sicherheitsabstand von 1 cm operiert, bei einer Dicke von mehr als 2 mm wird zum Sicherheitsabstand von 2 cm geraten.

Bei Tumoren mit einer Dicke von mehr als 1 mm und ebenso bei kleineren Tumoren mit Risikofaktoren wie einer Ulzeration oder einer erhöhten Mitoserate sehen die Leit- linien außerdem eine Biopsie des Wächterlymphknotens vor. Ist die Biopsie positiv, erfolgt eine Lymphonodektomie. Ist der Befund negativ, ist ein solcher erweiterter Eingriff nicht notwendig. Die Überlebenswahrscheinlichkeit über zehn Jahre liegt in diesem Fall bei 85 (Stadium IB) respektive 65 Prozent (Stadium IIA). Liegt bereits ein Tumorstadium II C (Tumor über 4 mm mit Ulzeration) oder Stadium III (mit Lymphknotenmetastasen) vor, sinkt die Zehn-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit auf 60 bis 40 Prozent. Zusätzlich zur Operation wird zu einer Behandlung mit Interferon alpha geraten. Der Wirkstoff stimuliert das körpereigene Abwehrsystem dazu, eventuell verbliebene, nicht sichtbare Tumorzellen zu eliminieren. In Studien konnte für ein solches Regime eine Verlängerung der Überlebenszeit belegt werden. Entsprechend der individuellen Situation kann zusätzlich eine Strahlen- und/oder Chemotherapie notwendig sein. Bei einem malignen Melanom im Stadium IV, also mit Metastasen in anderen Organen, ist eine palliative Therapie indiziert.

Aus Sicht der Zahnmedizin
Das Schleimhautmelanom im Kopf- und Halsbereich

Primäre Schleimhautmelanome im Kopf- und Halsbereich wurden erstmals 1859 beschrieben
und werden generell als sehr seltene Tumore betrachtet. Es wird geschätzt, dass sie insgesamt zwischen ein bis drei Prozent aller Melanome ausmachen. Am häufigsten finden sie sich im oberen Aerodigestivtrakt, vor allem sinonasal und im Mund. Enoral findet sich die Mehrzahl der Schleimhautmelanome im Oberkiefer und hier vor allem am harten Gaumen. Sie entstehen aus Melanozyten der Schleimhäute, wobei deren Funktion nicht bekannt ist. Im Gegensatz zu Melanomen der Haut besteht keine Assoziation mit einer erhöhten Sonnenexposition. Vielmehr wird davon ausgegangen, dass es sich etiopathologisch um eine Anomalität der embryonalen Entwicklung handelt, wobei im oralen Bereich Syndrome und bereits bestehende melanotische Läsionen die Entwicklung mukosaler Melanome beeinflussen können. In der Literatur wird eine signifikante Diskrepanz im Auftreten primärer Schleimhautmelanome zwischen den Rassen berichtet. So kommt es bei asiatischen, bei afrikanischen und bei hispanischen Patienten wesentlich häufiger zu einer derartigen Erkrankung als bei weißhäutigen Menschen. Leider handelt es sich hier um eine Entität mit einer sehr schlechten Prognose. Die krankheitsfreie Fünf-Jahres-Überlebensrate liegt unter 25 Prozent. Dies mag unter anderem auch daran liegen, dass sie im Gegensatz zu den Melanomen der Haut erst spät und dann in fortgeschrittenen Stadien, bei Symptomen wie Schmerz, Blutungen und Ulzerationen, detektiert werden.
Enorale Metastasen von Melanomen:  Eine Metastase von extraoralen Melanomen in den Mund stellt ein sehr seltenes Ereignis dar wobei eine längere Zeitspanne zwischen der Exzision des Primärbefunds und dem Auftreten von Metastasen nichts Außergewöhnliches ist. Hier ist der Kieferknochen meistens ebenfalls betroffen und die meisten Patienten versterben kurz nach der Diagnose. Behandlung von Schleimhautmelanomen in Kopf und Hals.  Die Behandlung ist primär eine chirurgische, wobei der therapeutische Wert von Bestrahlung und Chemotherapie diskutiert wird. Eine molekular-basierte Therapie, die auf Proteine abzielt, die die Proliferation und Migration der Krebszellen mediieren, könnte ein neuer und Erfolg versprechender Ansatz sein. Schlussfolgerung:  Die schlechte Prognose der Schleimhautmelanome im Kopf- und Halsbereich sowie die Ermangelung einer effektiven Behandlung zeigt die Notwendigkeit einer interdisziplinären Zusammenarbeit, wobei der Zahnarzt, als primäre Anlaufstelle von Patienten mit oralen Pathologien, sicherlich eine Schlüsselfunktion darstellt.

Univ.-Prof. Dr. Dr. Monika Daubländer
Leitende Oberärztin der Poliklinik für Zahnärztliche Chirurgie
Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Poliklinik für Zahnärztliche Chirurgie
Augustusplatz 2
55131 Mainz

OA Dr. Dr. Peer W. Kämmerer
Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie der Universität Rostock
Schillingallee 35
18057 Rostock

Therapieneuerungen beim fortgeschrittenen Melanom

Neuerungen gibt es seit einigen Jahren bei der Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms. So ist zum einen mit dem Wirkstoff Ipilimumab seit 2011 eine Immuntherapie zu realisieren. Der Wirkstoff führt, so teilt die Deutsche Krebsgesellschaft mit, bei einem Teil der Patienten zu einem langen oder dauerhaften Verschwinden der Melanommetastasen. Dabei scheint es wie bei allen Behandlungen des fortgeschrittenen Melanoms wichtig zu sein, dass die Therapie zu einem möglichst frühen Zeitpunkt begonnen wird. Weitere Immuntherapeutika sind derzeit in klinischer Entwicklung. Zu realisieren ist ferner eine zielgerichtete Therapie (Targeted Therapy). Denn es wurde dokumentiert, dass 40 bis 50 Prozent der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom eine Mutation im sogenannten BRAF-Onkogen (BRAF-V600-Mutation) aufweisen, was zur Aktivierung eines speziellen, das Tumorwachstum steuernden Signalwegs führt. Inzwischen stehen mit den Wirkstoffen Dabrafenib und Vemurafenib zwei BRAF- Inhibitoren zur Verfügung, mit denen der Signalweg zielgerichtet zu hemmen ist. Die BRAF-Inhibition bessert ebenfalls die Überlebenswahrscheinlichkeit. Bei einem Teil der behandelten Patienten scheint zudem sogar ein Langzeitüberleben durch diese Behandlung zu realisieren zu sein.

Das Aderhautmelanom

Eine besondere Situation stellt das Aderhautmelanom dar. Es entwickelt sich aus Melanozyten in der Aderhaut (Choroidea) des Auges und tritt meist einseitig auf. Ursache des Tumors ist nicht primär eine UV-Bestrahlung, sondern sind genetische Faktoren. Das Aderhautmelanom ist mit einer Inzidenz von 5-6/100 000 Einwohner in Deutschland sehr selten. Das Krankheitsrisiko steigt dabei mit zunehmendem Lebensalter, der Häufigkeitsgipfel liegt im sechsten und im siebten Lebensjahrzehnt. Etwa die Hälfte der Patienten entwickelt Metastasen, was nicht zuletzt daran liegt, dass der Tumor im Auge zunächst ohne Kontrolle des Immunsystems (Immunprivileg) heranwachsen kann. Behandelt wird das Aderhautmelanom mittels Operation und gegebenenfalls einer Strahlentherapie. Zu erwägen sind ferner eine Protonenstrahlentherapie, eine Laserbehandlung und eine Kryotherapie.

Früherkennungs-Screening

Um die Früherkennung von Hautkrebs zu verbessern, wurde im Jahr 2008 in Deutschland ein spezielles Screeningprogramm etabliert. Damit hat jeder gesetzlich Krankenversicherte ab dem Alter von 35 Jahren Anspruch darauf, alle zwei Jahre seine Haut von einem darin entsprechend geschulten Arzt untersuchen zu lassen. Das Programm ist weltweit das einzige dieser Art zur Früherkennung von Hautkrebs. Bislang fehlen allerdings Daten aus prospektiv randomisierten, klinischen Studien, die einen positiven Einfluss der Früherkennung des malignen Melanoms auf die Mortalität belegen. Dokumentiert aber ist, dass die formale Erkrankungsrate nach Einführung des Screeningprogramms deutlich angestiegen ist. Dabei ist insbesondere die Rate der früh erkannten Melanome gestiegen, womit sich die Hoffnung auf verbesserte Heilungsraten verbindet.

Hautkrebs als Berufskrankheit

Am hohen Hautkrebsrisiko als Folge von Sonnenbestrahlung besteht inzwischen kein Zweifel mehr. So ist davon auszugehen, dass sich das Hautkrebsrisiko in etwa verdoppelt, wenn ein Mensch berufsbedingt um bis zu 40 Prozent stärker der Sonne ausgesetzt ist als die übrige Bevölkerung. Damit sind Angehörige von Berufsgruppen, die viel im Freien arbeiten müssen, beispielsweise Landwirte, Gärtner, Bauarbeiter und See-fahrer, zwangsläufig besonders hautkrebsgefährdet. Betroffen sind den Schätzungen zufolge in Deutschland rund 2,5 bis 3 Millionen Menschen. Seit Anfang 2015 kann der Hautkrebs bei ihnen als Berufskrankheit anerkannt werden.



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