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01.04.06 / 00:15
Heft 07/2006 Medizin
Repetitorium: Morbus Wilson

Gestörter Kupferhaushalt und seine Folgen

Leberschäden sowie neurologische Funktionsstörungen, das sind die Hauptsymptome beim Morbus Wilson, einer Erbkrankheit, bei der die Kupferhomöostase gestört ist und Kupfer in der Leber sowie in anderen Organen gespeichert wird. Die daraus resultierenden Symptome sind in ihrer Ausprägung und auch ihrem Schweregrad sehr vielgestaltig, eine frühe Diagnosestellung ist aber wichtig, um irreversiblen Schädigungen zuvorzukommen.




Der Morbus Wilson ist nach dem amerikanischen Neurologen Samuel A. K. Wilson benannt, der die Erkrankung bereits Anfang des 20. Jahrhunderts erstmals beschrieben hat. Es handelt sich um eine autosomal-rezessive Erbkrankheit. Sie wird auch als Kupferspeicherkrankheit bezeichnet, womit bereits die Krankheitsgrundlagen beschrieben werden: Beim Morbus Wilson ist der Haushalt des Spurenelements Kupfer gestört. Dieses reichert sich im Organismus an, und zwar vorwiegend in der Leber, aber auch im Gehirn und in der Hornhaut des Auges.

Kupfer – ein wichtiges Spurenelement

Kupfer ist ein wichtiges Spurenelement, das mit der täglichen Nahrung aufgenommen wird und Bestandteil vieler Enzyme ist. Es reguliert unter anderem die Vernetzung von Elastin und Kollagen und sorgt somit für eine gesunde, elastische Haut. Auch für die Knochengesundheit ist Kupfer wichtig, es spielt ferner eine Rolle bei der Bildung von Erythrozyten, bei der Funktion des zentralen Nervensystems und beim Pigmentstoffwechsel. Generell enthält der Körper rund 80 bis 100 Milligramm Kupfer, das damit das dritthäufigste Spurenelement im Organismus darstellt. Es befindet sich vor allem im Skelett, in den Muskeln, den inneren Organen und im Gehirn.

Grundlagen des Morbus Wilson

Gesteuert wird der Kupfergehalt des Körpers über ein fein reguliertes Zusammenspiel verschiedener Proteine, wobei vor allem das Kupfertransportprotein ATP7B in der Leber von entscheidender Bedeutung ist. Es sorgt dafür, dass überschüssiges Kupfer mit der Gallenflüssigkeit über den Darm ausgeschieden wird, so dass die Kupferbalance im Körper gewahrt bleibt. Mutationen des Gens ATP7B, das auf dem langen Arm von Chromosom Nummer 13 lokalisiert ist, führen aufgrund fehlender Ausscheidungen zu Kupferablagerungen in der Leber, aber auch im Gehirn und anderen Organen und damit zur Kupferspeicherkrankheit Morbus Wilson.

Häufigkeit der Erberkrankung

Die neurologische Verlaufsform, die im Allgemeinen erst im jungen Erwachsenenalter auftritt, manifestiert sich zunächst mit motorischen Störungen, häufig beginnend mit einem parkinsonähnlichen Tremor, mit Gangstörungen, Schreibstörungen und generellen Problemen bei rasch wechselnden und bei unwillkürlichen Bewegungen. Auch ein Rigor und ein vermehrter Speichelfluss können auftreten. Zudem weisen laut Dr. Dominik Huster, Universitätsklinik Leipzig, bis zu einem Drittel der Patienten initial psychiatrische Symptome auf, wie Lernschwierigkeiten, Aufmerksamkeitsstörungen, Depressionen, Stimmungsschwankungen und in seltenen Fällen auch psychotische Störungen.

Unklare Leberbefunde und auch unklare neurologische Defizite sollten deshalb, so Huster, immer auch an einen Morbus Wilson denken lassen. Da bei fortbestehender Kupferspeicherung irreversibel Leberschäden und/oder irreversible neurologische Schädigungen drohen, kommen einer frühzeitigen Diagnose und Therapie eine hohe Bedeutung zu.

Diagnose

Hinweisend auf einen Morbus Wilson sind charakteristische Augenveränderungen wie der so genannte Kayser-Fleischer-Kornealring (siehe Abbildung), eine ringförmige bräunliche Verfärbung, die auf einer Ablagerung von Kupfer in der Hornhaut basiert. Der Kayser-Fleischer-Ring besteht bei bis zu 95 Prozent der Patienten mit neurologischen Symptomen und bei 50 bis 60 Prozent mit hepatischer Verlaufsform. Er führt laut Dr. Huster nicht zu einem Visusverlust. Besteht ein Verdacht auf einen Morbus Wilson, so kann die Diagnose durch laborchemische Untersuchungen von Parametern des Kupferstoffwechsels sowie durch molekularbiologische Tests erhärtet werden. Als gesichert gilt die Diagnose, wenn die Untersuchungen ein erniedrigtes Serumcoeruloplasmin (Transportprotein für Kupfer im Serum) ergeben, eine erhöhte Kupferausscheidung mit dem Urin erfolgt, und wenn ein Kayser-Fleischer-Ring vorliegt. Immer muss der Patient auf entsprechende hepatische Veränderungen untersucht werden. Bei der hepatischen Verlaufsform ist außerdem eine Leberbiopsie mit Bestimmung des Kupfergehaltes zu erwägen.

Neben den genannten Verfahren gibt es Zusatzuntersuchungen, beispielsweise den intravenösen Radiokupfertest, mit dem auch zwischen heterozygoten Merkmalsträgern und Patienten mit Morbus Wilson differenziert werden kann, sowie den D-Penicillamin-Belastungstest, bei dem unter Gabe von D-Penicillamin, das auch zur Therapie des Morbus Wilson eingesetzt wird, die Kupferausscheidung im Urin bestimmt wird.

Im Zweifelsfall: Gentest

Bestehen Zweifel an der Diagnose, so können diese per molekulargenetischer Untersuchung ausgeräumt oder erhärtet werden. Ein entsprechender Gentest ist ebenfalls indiziert, wenn geklärt werden soll, ob die Erkrankung auch bei nahen Verwandten besteht und möglicherweise (noch) asymptomatisch ist. Die Untersuchung gewinnt nach Huster zunehmend an Bedeutung, nicht zuletzt, um Merkmalsträger bereits im asymptomatischen Krankheitszustand zu erkennen und somit frühzeitig adäquat behandeln zu können.

Lebenslange Therapie

Da ein Gendefekt die Grundlage der Erkrankung darstellt, muss die Behandlung lebenslang erfolgen, wobei eine negative Kupferbilanz angestrebt wird. Üblicherweise wird medikamentös therapiert, wobei Kupfer bindende Chelatbildner, wie das D-Penicillamin, verabreicht werden. Durch die Behandlung wird das Kupfer gebunden und zur Ausscheidung gebracht, wodurch langfristig eine Senkung des Kupferspiegels in den meisten Geweben erwirkt wird. Wenn das berechnete freie Serumkupfer im Normbereich liegt, was in aller Regel eine mindestens sechs- bis zwölfmonatige Therapie bedeutet, schließt sich eine Erhaltungstherapie an, in der versucht wird, die ausgeglichene Kupferbilanz aufrecht zu erhalten.

Dazu werden ebenfalls Chelatbildner verabreicht, allerdings niedriger dosiert als bei der Initialtherapie. Alternativ ist die Behandlung mit Zinksalzen möglich, die in der Darmmukosa die Bildung von Metallothioneinen induzieren. Es handelt sich hierbei um Proteine, die ebenfalls Kupfer binden, so dass das mit der Nahrung aufgenommene Spurenelement gar nicht erst in den Körper gelangt, sondern mit abschilfernden Darmzellen nach wenigen Tagen mit den Faezes wieder ausgeschieden wird. Die Behandlung mit Zinksalzen, die im Allgemeinen gut verträglich ist, eignet sich nach Huster auch zur Initialbehandlung bei Menschen mit asymptomatischem Morbus Wilson. Die Zinksalze können außerdem mit D-Penicillamin kombiniert werden, doch sollte die Einnahme wegen der chelatbildenden Wirkung des D-Penicillamins stets zeitversetzt erfolgen.

Der Therapieerfolg ist beim Morbus Wilson direkt mit der Compliance der Patienten verknüpft. Daran aber hapert es nicht selten, was vor allem durch mögliche Nebenwirkungen des D-Penicillamins (Nierenschädigung, Störung der Hämatopoese) bedingt ist. Treten gravierende Begleitreaktionen auf, so ist nach Aussagen des Wissenschaftlers auf eine Behandlung mit Zinksalzen umzusteigen. Alternativ kann auch mit Trientine behandelt werden, einem Wirkstoff, der ebenfalls als Chelatbildner fungiert und Kupfer im Serum bindet.

Ob eine kupferarme Diät ratsam ist, ist bislang umstritten. Bei dieser Diät wird auf besonders kupferhaltige Nahrungsmittel verzichtet. Dazu gehören unter anderem Innereien, Nüsse, Pilze, Vollkornprodukte, Kakao, Schokolade und Meeresfrüchte. Den Patienten wird außerdem geraten, bei der Zubereitung der Speisen auf Kupfergeschirr sowie Keramiken mit kupferhaltigen Glasuren zu verzichten. Ebenso ist Vorsicht auch bei Nahrungsmitteln geboten, die üblicherweise in Kupferkesseln zubereitet werden, zum Beispiel gebrannte Mandeln. Klar aber ist, dass eine solche Maßnahme alleine als Behandlung des Morbus Wilson keinesfalls ausreichend ist.

Therapie auch in der Schwangerschaft

Da der Morbus Wilson meist bereits im Jugend- und frühen Erwachsenenalter auftritt, stellt sich häufig die Frage nach einer Schwangerschaft. Generell gilt, dass Frauen mit Morbus Wilson durchaus schwanger werden können, dass sie aber unter der Schwangerschaft unbedingt ihre Medikation beibehalten sollten. Ansonsten droht die Gefahr des Leberversagens und des raschen Fortschreitens der Erkrankung. Auch kann es bei Absetzen des D-Penicillamins zu schweren Rezidiven kommen, im Einzelfall bis hin zum letal verlaufenden akuten Leberversagen. Andererseits scheinen die Risiken einer fortgeführten Behandlung mit DPenicillamin nach bisheriger Erkenntnis für den Feten gering zu sein, betont Huster in einer Übersichtsarbeit.

Ultima ratio: die Lebertransplantation

Kommt es zu einem akuten Leberversagen, so muss unbedingt mit D-Penicillamin behandelt werden. In einer solchen Situation ist außerdem eine Lebertransplantation als ultima ratio zu erwägen. Steht kein Spenderorgan bereit, so kann die Wartezeit mit Leberunterstützungsverfahren, beispielsweise einer Albumindialyse, überbrückt werden. Die Lebertransplantation ist übrigens die einzige Therapieoption, durch die beim Morbus Wilson eine dauerhafte Therapie, quasi eine Heilung, erwirkt wird, da das neue Organ ein funktionstüchtiges ATP7B-Gen besitzt. Der Eingriff ist auch bei einer schweren fortgeschrittenen Leberzirrhose in Betracht zu ziehen. Ansonsten sind die Indikationen streng zu stellen, wegen der Risiken des Eingriffs selbst und wegen der auch anschließend notwendigen lebenslangen Immunsuppression.

Hoffnung Gentherapie

Da der Gendefekt bekannt ist, rückt auch eine Gentherapie in den Bereich der denkbaren Therapiemöglichkeiten. Nach Angaben von Dr. Huster gibt es bereits Erfolg versprechende tierexperimentelle Versuche, die andeuten, dass per Gentherapie und Leberzelltransplantation eine kurative Behandlung des Morbus Wilson oder zumindest ein günstiger Einfluss auf den Krankheitsverlauf zu erzielen sein sollte. Allerdings sind noch erhebliche weitere Fortschritte zur Praktizierbarkeit und auch zur Sicherheit des Verfahrens notwendig, ehe eine Erprobung beim Menschen in Erwägung gezogen werden kann.

Gute Prognose

Wird die Diagnose „Morbus Wilson“ früh genug gestellt, so ist die Prognose der Patienten gut, sofern die Medikation mit guter Compliance eingenommen wird. Allerdings ist eine engmaschige Überwachung des Patienten notwendig. Sie sollte wegen der Vielgestaltigkeit des Krankheitsbildes einem versierten Zentrum obliegen. Dort können auch Geschwisterkinder getestet und gegebenenfalls ein entsprechendes Testverfahren eingeleitet werden.

Die Autorin der Rubrik „Repetitorium“
ist gerne bereit, Fragen zu ihren Beiträgen
zu beantworten

Christine Vetter
Merkenicher Str. 224
50735 Köln



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