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01.02.12 / 12:00
Heft 03/2012 Repetitorium
Repetitorium

Hämostase und Antikoagulation

Es gibt in jüngster Zeit Neuerungen bei der Antikoagulation, die durchaus auch in der Zahnarzt-praxis Relevanz haben dürften. Die neuen Wirkstoffe setzen an unterschiedlichen Stellen der Gerinnungs-kaskade an und versprechen Fortschritte bei der Gerinnungs-hemmung im venösen wie auch im arteriellen Schenkel.




Der Begriff der Hämostase leitet sich von den griechischen Bezeichnungen für Blut sowie Stauung und Stockung ab und charakterisiert somit einen Stillstand des Blutflusses infolge der Blutgerinnung. Diese ist bekanntlich ein lebenswichtiger Prozess, der die Basis der Wundheilung darstellt und folglich den Menschen davor bewahrt, schon bei kleinen Verletzungen zu verbluten.

Die Blutgerinnung kann jedoch andererseits Thrombosen und in deren Folge eine lebensbedrohliche Lungenembolie verursachen und ebenso einen Herzinfarkt oder Schlaganfall. Dies signalisiert bereits, dass das Gerinnungssystem sehr komplex reguliert werden muss, damit ein optimales Gleichgewicht herrscht, da sowohl eine erhöhte Gerinnungs- wie auch eine erhöhte Blutungsneigung fatale Konsequenzen haben können.

Die Gerinnungskaskade

Bei der Hämostase sind zwei Teilprozesse zu unterscheiden, die primäre sowie die sekundäre Blutgerinnung. So kommt es zunächst – initiiert durch eine Verletzung im Bereich eines Blutgefäßes – zur Aktivierung von Thrombozyten, die eine Schlüsselrolle bei der Hämostase spielen. Sie setzen vasokonstringierende Botenstoffe frei, die eine Verengung des Blutgefäßes bewirken, heften sich an die Wand des verletzten Blutgefäßes und aggregieren miteinander, so dass eine Art Pfropf über der Gefäßläsion entsteht und den Austritt von Blut verhindert. Parallel zu dieser Thrombozytenaggregation, die quasi als Notfallmaßnahme der Blutstillung fungiert, kommt es zur Aktivierung der plasmatischen Gerinnung, also der sekundären Hämostase. Diese führt dazu, dass der lose Verbund der Thrombozyten gefestigt wird. An diesem Prozess sind verschiedenste Plasmaproteine, die sogenannten Gerinnungsfaktoren, beteiligt, deren Funktion wie in einer Kaskade reguliert und aufeinander abgestimmt ist.

Plasmatische Hämostase

Die plasmatische Gerinnung wird in drei Phasen unterteilt, die Aktivierungsphase, die Koagulations- und die Retraktionsphase. Gestartet werden kann der Prozess über eine Aktivierung der Gerinnungsfaktoren XII und XI (intrinsischer Weg) oder über die Freisetzung des Gewebsfaktors (Tissue Factor) Thromboplastin (extrinsischer Weg). Dieser bildet einen Komplex mit dem Gerinnungsfaktor VII, der dadurch in seine aktive Form übergeht. Es bildet sich als Konsequenz Thrombin und dadurch ein Komplex der Faktoren IX und VIII, der auch als Aktivatorkomplex bezeichnet wird, da er Faktor X in die aktive Form Faktor Xa (a steht für aktiviert) übergehen lässt.

Faktor Xa nimmt eine Schlüsselrolle in der Gerinnungskaskade ein. Der Gerinnungsfaktor spaltet den Faktor II, auch Prothrombin genannt, so dass Thrombin entsteht. Bei diesem Reaktionsschritt besteht eine positive Rückkopplung, so dass relativ geringe Mengen an Faktor Xa einen regelrechten „Thrombin-Burst“ induzieren können.

Thrombin bewirkt seinerseits die Spaltung von Fibrinogen zu Fibrin und dessen Polymerisation. Der Prozess tritt damit in die Phase der Koagulation ein und es kommt zur eigentlichen Thrombusbildung, bei der sich die Fibrinfäden durch kovalente Bindungen zu einem dichten Netz verknüpfen und somit den Thrombus, in dem Erythrozyten praktisch gefangen sind, stabilisieren. Thrombin führt ferner zu einer Kontraktion des Aktin-Myosin-Skeletts in den Thrombozyten, wodurch sich das Fibrinnetz und damit die Wundränder zusammenziehen und die eigentliche Wundheilung eingeleitet wird.

Bestimmung des Gerinnungsstatus

Ob das Gerinnungssystem im Gleichgewicht ist, lässt sich durch die Messung der Gerinnungsfähigkeit des Blutes überprüfen. Dabei wird im Labor üblicherweise der sogenannte Quickwert oder neuerdings eher der sich daraus ableitende INR-Wert (International Normalized Ratio) bestimmt. Anhand der ermittelten Werte lässt sich insbesondere feststellen, ob im individuellen Fall eine erhöhte Blutungsneigung besteht.

So wichtig die Blutgerinnung für einen guten Wundverschluss ist, so gefährlich ist sie für Menschen mit einem erhöhten Thrombose- oder Embolierisiko. Dieses kann zum Beispiel vorliegen, wenn gerinnungshemmende Faktoren, die ebenfalls an der Regulation beteiligt sind, fehlen. Zu solchen Inhibitoren gehört das Antithrombin und sein Kofaktor Heparin, der von Endothelzellen und vor allem von Mastzellen gebildet wird und auch als Antikoagulanz, also als Gerinnungshemmer, medizinisch angewandt wird.

Es gibt verschiedenste Indikationen für eine Gerinnungshemmung. Diese ist zum Beispiel angezeigt zur Prophylaxe venöser Thrombosen nach operativen Eingriffen sowie arterieller Thrombosen, beispielsweise in Form der Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern und auch zur Thrombosetherapie, wenn es darum geht, einen sich bildenden Thrombus wieder aufzulösen.

Thrombozyten-Aggregationshemmer

In die Blutgerinnung eingreifen lässt sich mit sogenannten Thrombozytenaggregationshemmern, also mit Wirkstoffen, die die zelluläre Hämostase beeinflussen. Bekanntester Vertreter ist die Acetylsalicylsäure (ASS), die die Bildung von Cyclooxygenase, ein Enzym, das für die Bildung von Thromboxan benötigt wird, unterbindet.

Die Aggregation der Thrombozyten lässt sich ferner durch Clopidogrel inhibieren, ein Wirkstoff, der durch eine irreversible Rezeptor-Blockierung die ADP-abhängige Thrombozytenaktivierung verhindert. Mit Abciximab gibt es eine weitere Substanz, die als Thrombozytenaggregationshemmer fungiert, wobei der rekombinante monoklonale Antikörper das Glykoprotein IIb/IIIa der Thrombozyten blockiert und dadurch deren Verklumpung hemmt.

Herkömmliche und moderne Antikoagulantien

Neben den Thrombozytenaggregationshemmern gibt es Hemmstoffe der plasmatischen Gerinnung, die sogenannten Antikoagulantien. Die Gerinnungshemmer kommen in verschiedenen Situationen zum Einsatz: Sie dienen beispielsweise der Thromboseprophylaxe wie auch der Thrombosetherapie. Sie finden damit routinemäßig Anwendung zum Beispiel im Rahmen der Thromboseprophylaxe bei Patienten mit erhöhtem Thromboserisiko bei operativen Eingriffen mit längerer Immobilität oder zur Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit künstlicher Herzklappe sowie bei Patienten mit Vorhofflimmern.

Die Antikoagulantien greifen mehr oder weniger direkt in die Gerinnungskaskade ein. Sie zeichnen sich durch eine hohe klinische Effektivität aus. Ihre Anwendung ist jedoch nicht unproblematisch, da jede Antikoagulation praktisch mit einer erhöhten Blutungsneigung verbunden ist. Das erfordert bei einigen Wirkstoffen regelmäßige Kontrollen des Gerinnungsstatus und macht zudem besondere Vorkehrungen bis hin zum Absetzen der Medikation erforderlich, wenn operative Eingriffe oder beispielsweise eine Zahnextraktion geplant sind.

Heparine

Etabliert ist insbesondere die Behandlung mit Heparinen, wobei früher vor allem unfraktioniertes Heparin zum Einsatz kam, inzwischen aber mit den moderneren niedermolekularen Heparinen (NMH) behandelt wird. Die Wirkung des Heparins ist an Antithrombin III gebunden, wobei der sich bildende Heparin/Antithrombin-Komplex Faktor IXa, Xa, XIa und XIIa inaktiviert. Heparine führen somit zu einer indirekten und unselektiven Hemmung der Bildung von Faktor Xa und Thrombin und reduzieren dadurch effektiv die Rate thromboembolischer Ereignisse.

Allerdings ist die Anwendung mit Limitationen behaftet. So müssen Heparine subkutan verabreicht werden und bergen das Risiko einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT).

Vitamin-K-Antagonisten

Zur dauerhaften Thromboembolie-Prophylaxe sind die Heparine damit nicht geeignet. Diese Indikation war bislang die Domäne der Vitamin-K-Antagonisten. Es handelt sich um Cumarinderivate, die bekanntesten Vertreter sind das Phenprocoumon, bekannter unter dem Warenzeichen Marcumar® sowie das international eher gebräuchliche Warfarin. Die Wirkstoffe verhindern die Reduktion von Vitamin K in der Leber und sorgen so dafür, dass das Vitamin funktionslos bleibt. Verschiedene Gerinnungsfaktoren aber benötigen Vitamin K als Kofaktor, so dass durch eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten die normalen Abläufe der Gerinnungskaskade blockiert und die Blutgerinnung somit unterbunden wird.

Die Vitamin-K-Antagonisten sind oral verfügbar, haben aber das Problem einer hohen intra- und interindividuellen Variabilität und einer nur geringen therapeutischen Breite, was ein regelmäßiges Monitoring der Blutgerinnung notwendig macht. Erschwerend kommt hinzu, dass es zahlreiche potenzielle Interaktionen mit anderen Pharmaka und auch mit Nahrungsmitteln gibt, die bei der regelmäßigen Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten von Arzt und Patient zu beachten sind.

Faktor-Xa-Hemmung

Bereits seit Jahren wird mit dem synthetischen Pentasaccharid Fondaparinux eine weitere Möglichkeit der Gerinnungshemmung genutzt: Der Wirkstoff verhindert die durch Antithrombin vermittelte Bildung des Gerinnungsfaktors Faktor Xa. Allerdings muss auch dieser indirekte Faktor-Xa-Hemmer subkutan injiziert werden.

Mit dem Wirkstoff Rivaroxaban ist vor rund drei Jahren auch ein direkter oraler Faktor-Xa-Hemmer verfügbar geworden. Der innovative Gerinnungshemmer greift direkt an einer Schlüsselstelle der Gerinnungskaskade an, indem er die Bildung von Thrombin unterbindet und damit auch die positive Rückkopplung und den „Thrombin-Burst“ verhindert.

Im praktischen Alltag hat Rivaroxaban gegenüber den herkömmlichen Antikoagulantien deutliche Vorteile: Der Wirkstoff kann oral bequem als einmal täglich zu verabreichende Tablette eingenommen werden und muss nicht wie NMH subkutan injiziert werden. Anders als bei den NMH muss zudem keine gewichtsadaptierte Dosierung erfolgen, vielmehr wird in einer Standarddosierung eine zuverlässige Gerinnungshemmung vermittelt. Es droht keine HIT-Reaktion, und anders als bei Vitamin-K-Antagonisten besteht nicht das Problem der geringen therapeutischen Breite. Daher ist ein regelmäßiges Gerinnungsmonitoring unter Rivaroxaban nicht erforderlich. Die Antikoagulation vereinfacht sich auch dadurch, dass anders als bei Vitamin-K-Antagonisten praktisch keine relevanten Interaktionen mit Arzneimitteln sowie Nahrungsmitteln zu beachten sind.

Thromboseprophylaxe und neue Therapieoptionen

Rivaroxaban wurde ursprünglich zur Thromboseprophylaxe nach der Implantation einer neuen Hüfte oder eines neuen Kniegelenks eingesetzt, nachdem in Studien gezeigt worden war, dass der Wirkstoff das Thromboserisiko signifikant besser senkt als die bisherige Standardtherapie mit einem niedermolekularen Heparin. Der Gerinnungshemmer wurde inzwischen rund eine Million Mal angewandt, ohne dass Sicherheitsprobleme bekannt geworden wären. Der Wirkstoff wurde jedoch nicht nur hinsichtlich der Thromboseprophylaxe geprüft, sondern im Rahmen eines umfassenden Prüfprogramms mit mehr als 65 000 Patienten in verschiedenen Indikationen untersucht. Dabei zeigte sich eine gute, in allen Indikationsbereichen der herkömmlichen Standardtherapie mindestens ebenbürtige Wirksamkeit mit zum Teil deutlichen Vorteilen hinsichtlich des Blutungsrisikos und auch hinsichtlich der Handhabung der Gerinnungshemmung. Die vorliegenden Studiendaten haben jüngst zur Zulassung des Wirkstoffs auch bei der Thrombosetherapie und der langfristigen Sekundärprophylaxe von thromboembolischen Ereignissen geführt sowie zur langfristigen Schlaganfallprophylaxe beim Vorhofflimmern. Rivaroxaban ist damit der bislang einzige Vertreter der neuen Antikoagulantien, der eine Zulassung über diese drei Indikationsbereiche besitzt.

In einer weiteren Studie des Prüfprogramms wurde ferner bereits dokumentiert, dass Rivaroxaban zuverlässig auch die Thrombusbildung im arteriellen Bereich hemmt. Der Wirkstoff führt dadurch zu einer signifikanten Reduktion der Rate an Herzinfarkten, Schlaganfällen sowie der kardiovaskulären und auch der Gesamtmortalität bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom. Die Zulassung auch in dieser Indikation wurde bereits beantragt.

Mit dem Wirkstoff Apixaban ist inzwischen ein zweiter direkter oraler Faktor-Xa-Hemmer verfügbar geworden. Die Substanz weist praktisch den gleichen Wirkmechanismus auf und wurde im vergangenen Jahr zur Thromboseprophylaxe nach elektiver Implantation einer Hüft- oder Kniegelenks-Endoprothese zugelassen, nachdem Studien ebenfalls eine signifikante Überlegenheit gegenüber dem bisherigen Standard Enoxaparin dokumentiert haben.

Thrombin-Inhibitoren

Eine weitere Möglichkeit der Antikoagulation besteht in der Hemmung der Bildung von Thrombin. Auch dieser Weg wird mit dem Wirkstoff Hirudin, der ursprünglich aus dem Speichel des Blutegels stammt, schon länger beschritten. Hirudin stellt ein Gemisch aus Polypeptiden dar, die als Thrombininhibitoren wirken, indem sie sich an die Fibrinogen-Bindungsstelle anheften und so das aktive Zentrum und damit die Thrombinbildung hemmen.

Mit dem Wirkstoff Dabigatran kam bereits 2008 auch ein direkter oraler Thrombininhibitor auf den Markt. Das moderne Antikoagulans bindet freies wie auch fibringebundenes Thrombin und unterbindet damit dessen Wirkung als Gerinnungsfaktor.

Dabigatran ist ebenfalls zur Primärprävention venöser thromboembolischer Ereignisse bei chirurgischem Hüft- und Kniegelenksersatz zugelassen und seit dem vergangenen Jahr auch zur Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern.

Neue Ära der Antikoagulation

Allgemein vermutet wird, dass die Antikoagulation mit dem Verfügbarwerden der neuen modernen Antikoagulantien – also der direkten oralen Faktor-Xa-Hemmer und Thrombininhibitoren – in eine neue Ära eintritt. Die innovativen Wirkstoffe, die derzeit allerdings zwangsläufig noch vergleichsweise hochpreisig sind, dürften sich über kurz oder lang im Praxisalltag etablieren. Denn sie sind partiell wirksamer und auch sicherer als die bisherigen Antikoagulantien und zudem deutlich einfacher in der Anwendung als orale Medikation und ohne Notwendigkeit regelmäßiger Gerinnungskontrollen.

INFO

Fragebogen zur Evaluierung einer erhöhten Blutungsneigung

1. Haben Sie bei sich selbst vermehrt Nasenbluten, auch ohne erkennbaren Grund, festgestellt?

2. Treten oder traten bei Ihnen vermehrt – ohne sich anzustoßen – „blaue Flecke“ oder kleine, punktförmige Blutungen auf?

Wenn Sie diese Frage mit Ja beantwortet haben, geben Sie bitte an, ob diese Symptome auch am Körperrumpf oder anderen, für Sie ungewöhnlichen Stellen aufgetreten sind!

3. Haben Sie bei sich Zahnfleischbluten ohne erkennbaren Grund festgestellt?

4. Treten Blutungen oder blaue Flecke mehr als ein- bis zweimal pro Woche auf?

5. Haben Sie den Eindruck, dass es bei Schnitt- oder Schürfwunden (zum Beispiel Rasieren) länger nachblutet?

6. Traten bei Ihnen bereits einmal längere und verstärkte Nachblutungen nach oder während Operationen (beispielsweise Mandeloperationen, Blinddarmoperationen, Geburten) auf?

7. Traten bei Ihnen längere und verstärkte Nachblutungen nach oder während dem Ziehen von Zähnen auf?

8. Wurden Ihnen bei einer Operation bereits einmal Blutkonserven oder Blutprodukte gegeben? Bitte geben Sie die Art der Operation(en) an.

9. Gab oder gibt es in der Familie Fälle von Blutungsneigungen?

10. Nehmen Sie Schmerz- oder Rheumamittel ein? Wenn ja, bitte Namen der Medikamente eintragen!

11. Nehmen Sie weitere Medikamente ein? Wenn ja, bitte Namen der Medikamente eintragen!

Folgende Frage ist nur von Frauen/ Mädchen zu beantworten:

12. Haben Sie den Eindruck, dass Ihre Monatsblutungen verlängert ( 7 Tage) und/oder verstärkt (häufiger Tamponwechsel) sind?

Anmerkung:

Die Blutungsanamnese wird als positiv bewertet, wenn eine der Fragen mit „Ja“ beantwortet wird (bei Frage 11 nur bei Medikamenten, die die Gerinnung inhibieren).

Aus Sicht der Zahnmedizin

Es gibt zahlreiche Indikationen für eine Antikoagulation beziehungsweise Thrombozytenaggregationshemmung, die der Gesundheit des Patienten zugute kommen soll. Allerdings ist nicht selten auch bei Patienten mit gerinnungshemmender Medikation ein zahnärztlich-chirurgischer Eingriff nötig.

Die größte Gefahr stellt hier neben der verstärkten intraoperativen die postoperativ nicht spontan sistierende Blutung dar. Bei einfachem präoperativem Absetzen oraler Antikoagulatien (Marcumar) entsteht eine Lücke, die für den Patienten gefährlich sein kann, da das Risiko für schwerwiegende thromboembolische Ereignisse deutlich erhöht ist, und die mit niedermolekularen Heparinen geschlossen (Bridging) werden sollte. Diese Heparine binden vor allem Antithrombin III; die Inaktivierung aktivierter Gerinnungsfaktoren (vornehmlich des Prothrombinasekomplexes) wird um ein Vielfaches beschleunigt. Vorteile der niedermolekularen Heparine liegen in der deutlich kürzeren Halbwertszeit (Marcumar:

160 Stunden; niedermolekulares Heparin: 0,7 bis 2,5 Stunden) und in der Möglichkeit der Antagonisierung durch Protamin. Bei einfachen Zahnextraktionen sollte der Ziel-INR-Wert (International Normalized Ratio ist die Folgenormung zum Quick-Wert) bei   2,5 liegen, dies ist innerhalb der meisten antikoagulativ-therapeutischen Bereiche, daher ist hier eine Umstellung zumeist nicht notwendig. Bei kleinen chirurgischen Eingriffen sollte der Ziel-INR bei   2 und bei größeren chirurgischen Eingriffen bei   1,5 liegen. Hierfür wird das Marcumar vor der Behandlung abgesetzt, es erfolgen tägliche INR-Kontrollen; wenn der INR erstmals unter dem eigentlich beabsichtigten therapeutischen Bereich liegt, werden die niedermolekularen Heparine angesetzt.

Anders gestaltet sich die Therapie bei bestehender Medikation mit Thrombozytenaggregationshemmern, deren Wirkung mit den üblichen Laborparametern nicht feststellbar ist. Im Gegensatz zum Marcumar kann die erwünschte Wirkung nicht durch Heparin ersetzt werden, ein Bridging mit Heparinen ist daher in diesen Fällen nicht möglich. Die Wirkung gängiger Thrombozytenaggregationshemmer wie Aspirin oder Clopidogrel ist nach fünf Tagen um ungefähr 50 Prozent abgeklungen, daher empfiehlt sich eine Rücksprache mit dem behandelnden Arzt, ob die Medikation präoperativ abgesetzt werden kann. Ansonsten sollte bei elektiven Eingriffen gewartet werden, bis die gerinnungshemmende Wirkung nicht mehr indiziert ist. Nimmt der Patient Aspirin zur Primärprophylaxe, kann es vor Operationen abgesetzt werden, ist die Indikation die Sekundärprophylaxe, sollte es trotz Operation immer weiter gegeben werden. Handelt es sich um einen Patienten mit Aspirin/Clopidogrel-Medikation beispielsweise aufgrund eines akuten Coronarsyndroms oder eines Stents, sollte die Medikation weiter gegeben werden, allerdings mit Desmopressin (Minirin®, ein synthetisches Vasopressin-Derivat) und Thrombozytenkonzentraten in Bereitschaft. Generell steigt das Blutungsrisiko bei einer Operation unter Aspirin um zehn bis 20 Prozent, unter Clopidogrel ist mit einem 30 bis 50 Prozent erhöhten Blutungs- und Transfusionsrisiko zu rechnen. Sollte Clopidogrel im Falle aktiver Stents abgesetzt werden, ist das Thromboserisiko sowohl in der Reendothelisierungsphase als auch langfristig deutlich erhöht. Aktuelle Daten konnten zeigen, dass das Risiko bei perioperativer Beibehaltung der Thrombozytenaggregationshemmer viel geringer ist, als wenn man diese absetzt und eine beispielsweise koronare Thrombose riskiert.

Empfehlungen bezüglich des Managements im Rahmen der zahnärztlichen Behandlung bei den neueren Gerinnungshemmern wie Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban, Fondaparinux stehen noch aus.

Zusammenfassung

Die zahnärztliche Therapie von Patienten unter gerinnungshemmender Medikation ist komplex und erfordert eine Zusammenarbeit verschiedener medizinischer Disziplinen. Bisher existieren vor allem Empfehlungen, allerdings kaum Evidenz-basierte Richtlinien. Daher sollte eine individuelle Therapie der Patienten unter Berücksichtigung der bekannten Risiken durchgeführt werden.

Univ.-Prof. Dr. Dr. Monika Daubländer
Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Poliklinik für Zahnärztliche Chirurgie
Augustusplatz 2
55131 Mainz

Dr. Dr. Peer W. Kämmerer
Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
Augustusplatz 2
55131 Mainz



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