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01.06.07 / 00:14
Heft 11/2007 Zahnmedizin
Die Arzneimittelkommission (AKZ) der BZÄK/KZBV informiert

Nebenswirkungsmeldungen im Jahr 2006

Alljährlich veröffentlicht die Arzneimittelkommission Zahnärzte eine Übersicht über die Nebenwirkungsmeldungen, die im Vorjahr eingegangen sind, und diskutiert die beobachteten Beschwerden. Hier die Übersicht für das Kalenderjahr 2006.




Die Entdeckung und Bewertung seltener unerwünschter Wirkungen von Arzneimitteln (UAW) ist oft erst nach der Zulassung eines Medikaments – wenn ausreichend Anwendungserfahrung vorliegt – möglich. Es ist daher notwendig, Einzelberichte zu Verdachtsfällen von unerwünschten Arzneimittelwirkungen und Wechselwirkungen, die im Zusammenhang mit der Anwendung in der klinischen Praxis bekannt werden, von zentraler Stelle systematisch zu erfassen und auszuwerten. Für den zahnärztlichen Bereich ist dafür die Arzneimittelkommission der Bundeszahnärztekammer (AKZ) zuständig.

Seit 1995 schwankt die Anzahl der von Zahnärzten bundesweit gemeldeten Nebenwirkungen zwischen 37 (1995) und 158 (2005) Meldungen. Der bisherige Höchststand an bundesweit gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurde im Jahr 2005 registriert, was auf die Entdeckung und gehäufte Meldung des spezifischen Nebenwirkungsprofils der Bisphosphonate (Osteonekrosen im Kieferbereich) zurückzuführen ist, worüber in den zm und im Sächsischen Zahnärzteblatt bereits ausführlich berichtet wurde [1, 2]. Im vergangenen Jahr 2006 wurde mit insgesamt 130 Meldungen wieder ein leichter Rückgang der Gesamtanzahl an UAW-Meldungen bei der Arzneimittelkommission der Bundeszahnärztekammer registriert, die Gesamtanzahl an UAW-Meldungen liegt aber somit immer noch deutlich über dem Niveau von etwa 79 Meldungen pro Jahr, welches sich zwischen 1997 und 2004 eingependelt hatte. Dieser Anstieg der Meldungen ist jedoch höchstwahrscheinlich nicht auf einen tatsächlichen Anstieg sich ereignender unerwünschter Arzneimittelwirkungen zurückzuführen, sondern auf das sich leicht bessernde Meldeverhalten der in Deutschland praktizierenden Zahnärzte im Vergleich zu den Vorjahren. Die Arzneimittelkommission (AKZ) der BZÄK hatte in den Vorjahren bereits mehrfach auf das auffallende Missverhältnis zwischen der Anzahl der praktizierenden Zahnärzte in Deutschland und der im Vergleich dazu sehr niedrigen Anzahl an Nebenwirkungsmeldungen hingewiesen. In Deutschland sind insgesamt 65 207 Zahnärzte behandelnd tätig, die Tendenz im Vergleich zu 2004 mit insgesamt 64 997 praktizierenden Zahnärzten ist steigend (Quelle: Statistik der BZÄK 2005). Eine Gesamtanzahl von 130 UAW-Meldungen im Jahr entspricht somit einem prozentualen Anteil meldender Zahnärzte von nur 0,2 Prozent, wobei mehrfachmeldende Zahnärzte noch abzuziehen sind.

Die Arzneimittelkommission der BZÄK weist an dieser Stelle nochmals darauf hin, dass insbesondere unerwartete UAWs und schwere Verläufe gemeldet werden sollten. Hierzu ist lediglich das Absenden des im Internet unter http://www.bzaek.de/za-inneu. asp zum Download bereitstehenden Formulars zur Meldung unerwünschter Arzneimittelwirkungen an die AKZ erforderlich. Der Meldebogen ist so ausgelegt, dass der für den Zahnarzt erforderliche Zeitaufwand für das Ausfüllen des Formulars 3,5 Minuten nicht überschreiten sollte. Seit dem Jahr 2005 ist neben der Gesamtanzahl an UAW-Meldungen auch die Anzahl gewünschter ausführlicher Beratungsbriefe sprunghaft angestiegen: Bei 27 Prozent aller Meldungen wird ein ausführlicher Beratungsbrief angefordert, teilweise auch bei bereits gut bekannten UAWs. Wir möchten an dieser Stelle darauf hinweisen, dass ausführliche Beratungsbriefe nicht automatisch mit jeder Meldung angefordert werden sollten, sondern nur dann, wenn der Verdacht auf eine neue und bisher noch nicht beschriebene UAW besteht beziehungsweise wenn besonderer Beratungsbedarf durch einen Arzneimittelexperten besteht.

Der vorliegende Beitrag fasst die Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen des Jahres 2006 zusammen.

Nach dem sogenannten Stufenplanverfahren sind die Arzneimittelkommissionen der Heilberufe – so auch die Zahnärzte der BZÄK und der KZBV – aufgerufen, Nebenwirkungsmeldungen an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) weiterzuleiten, um so eine Risikominimierung beziehungsweise ein Höchstmaß an Arzneimittelsicherheit zu gewährleisten. Insbesondere seltene UAWs von Arzneimitteln werden meist erst im Zeitraum nach der Zulassung in der Phase IV der Arzneimittelentwicklung – der sogenannten Post Marketing Surveillance – durch Auswertung und Überwachung von Spontanmeldungen verschreibender Ärzte erfasst. Im Rahmen dieser Anforderungen bietet die Arzneimittelkommission der BZÄK und der KZBV seit langem allen Zahnärzten in Klinik und Praxis einen fachspezifischen Beratungsdienst über das Institut für Klinische Pharmakologie der Technischen Universität Dresden an, welcher auch eine interne Sammlung und Auswertung aller gemeldeten UAWs beinhaltet. Wie bereits in den Vorjahren geschehen, wird im Folgenden eine Zusammenstellung aller im Jahr 2006 an die AKZ-BZÄK/KZBV von zumeist niedergelassenen Zahnärzten gemeldeten Fälle zu beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen gegeben.

Nebenwirkungsvergleich 1995 bis 2006

Im Jahr 2006 gingen insgesamt 130 Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen ein. Die Gesamtanzahl an UAWMeldungen ist somit im Vergleich zu 158 Meldungen im Vorjahr wieder leicht rückläufig. Die seit 1995 höchste Anzahl an Meldungen wurde im Jahr 2005 aufgrund des zunehmenden Bekanntwerdens des spezifischen Nebenwirkungsprofils der Bisphosphonate (Osteonekrosen und nicht heilende Extraktionswunden im Kieferbereich) registriert [1, 2]. Teilweise wurden als mögliche Ursachen der beobachteten Nebenwirkung mehrere Arzneimittel in einer Meldung angegeben. Betrachtet man den Zeitraum der letzten Jahre von 1995 bis 2006, so werden jährlich von Zahnärzten durchschnittlich nur 79 Meldungen zu UAWs abgegeben (Abbildung 1). Der Anteil der Meldungen zu unerwünschten Wirkungen von Antibiotika ist im Zeitraum 1998 bis 2004 kontinuierlich angestiegen und pendelte sich im Zeitraum 2004 – 2006 bei einem Anteil von etwa 56 Prozent aller Meldungen ein. Im Jahr 2006 belief sich der Anteil von UAW-Meldungen zu Antibiotika erneut auf etwas über die Hälfte aller insgesamt bundesweit abgegebenen Nebenwirkungsmeldungen von Zahnärzten. Positiv ist das kontinuierliche Sinken der Anzahl der Meldungen zu Lokalanästhetika seit dem Jahr 2000 zu verzeichnen (Abbildung 2). Der UAW-Anteil für Lokalanästhetika liegt auch 2006 mit 15 Prozent genau auf dem Vorjahresniveau. Die Anzahl der Meldungen zu Analgetika ist im Jahr 2006 wieder auf neun Prozent gefallen, nachdem in den Vorjahren ein leichter aber kontinuierlicher Anstieg auf 13 Prozent im Jahr 2005 verzeichnet worden war.

Hauptsächlich werden UAWs des bereits gut bekannten Nebenwirkungsspektrums peripherer Analgetika auf den Magen-Darm-Trakt gemeldet sowie allergische Reaktionen, die sich an Haut und Schleimhäuten manifestieren. In einem Fall wurde unter Behandlung mit Ibuprofen über eine Duodenalperforation mit sofort erforderlich werdender Notoperation berichtet. An dieser Stelle wird daher darauf hingewiesen, dass insbesondere bei Risikopatienten für gastrointestinale Nebenwirkungen oder bei entsprechender Ulkus-Anamnese bei der Verordnung eines hochdosierten peripheren Analgetikums die zusätzliche Gabe eines H2-Antagonisten (wie Ranitidin) beziehungsweise eines Protonenpumpenblockers (wie Pantoprazol) zum Magenschutz in Erwägung gezogen werden sollte. In der Gruppe der Lokalanästhetika wurden auch 2006 wie bereits schon in den Vorjahren vor allem Meldungen zu Articain, meist in Kombination mit dem Vasokonstringens Epinephrin, registriert, was sicher auf die breite Anwendung des Präparates zurückzuführen ist (Tabelle 1). Am häufigsten werden allergische Symptome sowie meist leichte und intermittierend auftretende Kreislaufreaktionen beschrieben.

In der Gruppe der Antibiotika hat sich der in den vergangenen Jahren bereits abzeichnende Trend zur steigenden Anzahl der Meldungen zu Clindamycin auf einem relativ konstanten Niveau von 46 Meldungen (2006) eingependelt. Im Jahr 2005 wurden zu Clindamycin 49 Meldungen im Vergleich zu 28 Meldungen 2004 registriert. Diese Fälle von unerwünschten Wirkungen zu Clindamycin umfassten vor allem Symptome des Gastrointestinaltraktes (vor allem Ösophagitis, Übelkeit, Erbrechen, Sodbrennen, Diarrhoe, Koliken bis hin zu einer pseudomembranösen Colitis) sowie der Haut und Schleimhaut (Exanthem, Juckreiz, Oberlippenschwellung), aber auch des Herz-Kreislaufsystems (Kreislaufschwäche, RR-Abfall). Die gastrointestinale Verträglichkeit von Clindamycin kann durch die Einnahme nach beziehungsweise während den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit deutlich verbessert werden. Unter antibiotischer Therapie mit Clindamycin sollte generell auf reichliche Flüssigkeitszufuhr geachtet werden. Die Tabletten sollten nicht auf nüchternen Magen eingenommen werden. Allergische Reaktionen vor allem der Haut und Schleimhäute wurden auch vermehrt nach Gabe von Präparaten mit dem Wirkstoff Amoxicillin und Metronidazol registriert. Nach Clindamycin als nebenwirkungsträchtigstem Antibiotikum folgt mit etwas Abstand das Präparat Amoxicillin.

Im Vergleich zum Jahr 2005 ist der Anteil der Meldungen in der Gruppe „Sonstige“ (19 Prozent gegenüber 22 Prozent im Vorjahr) wieder leicht rückläufig. In dieser inhomogenen Gruppe sind Präparate enthalten, die primär nicht vom Zahnarzt verordnet wurden (Tabelle 1). Dies erklärt sich aus der Tatsache, dass eine vom Zahnarzt beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkung nicht immer eindeutig dem vom Zahnarzt applizierten Präparat zuzuordnen ist und daher die vom Haus- oder Facharzt verschriebene Medikation ebenfalls gemeldet wird. Die Gruppe „Sonstige“ wird bezüglich der Quantität an UAW-Meldungen immer noch von der Wirkstoffgruppe der Bisphosphonate beherrscht, welche zunehmend zur Therapie der Osteoporose, bei osteolytischen Knochenmetastasen von soliden Tumoren beziehungsweise Osteolysen bei multiplen Myelomen oder bei Hyperkalzämie im Rahmen maligner Erkrankungen eingesetzt werden. Bisphosphonate wirken dem Knochenabbau entgegen, indem sie die Knochenresorption hemmen. Als UAWs werden vor allem Knochennekrosen im Kieferbereich und Wundheilungsstörungen unter Bisphosphonattherapie registriert. Der Zahnarzt sieht typischerweise nicht heilende Extraktionswunden beziehungsweise freiliegende Kieferknochen, die jeweils refraktär gegenüber konservativem Debridement oder antibiotischer Behandlung sind. Über diese Problematik wurde bereits mehrfach berichtet [1, 2]. Es handelt sich dabei offenbar um einen Klasseneffekt. Vor der Verordnung eines Bisphosphonats sollte daher eine gründliche zahnärztliche Untersuchung und gegebenenfalls Sanierung erfolgen. Während der Behandlung sind zahnmedizinische Eingriffe möglichst zu vermeiden, die Ausbildung weiterer Nekrosen wurde jedoch in Einzelfällen auch nach Absetzen der Präparate beschrieben. Ursächlich für die beobachteten Knochennekrosen könnten eine Hemmung des physiologischen Knochenumbaus sowie antiangiogenetische Eigenschaften sein. Bisphosphonate verweilen Monate bis Jahre, eventuell sogar lebenslang im Knochen und werden kaum verstoffwechselt. Eine bestehende Therapie mit Bisphosphonaten ist als Kontraindikation in der Implantologie zu betrachten. Patienten unter Bisphosphonattherapie sollten nach Möglichkeit an die zunehmend an Universitätszahnkliniken meist in der Abteilung Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie eingerichteten Spezialsprechstunden überwiesen werden, um eine möglichst optimale Behandlung dieser Risikopatienten zu gewährleisten.

Organbezogenheit der Nebenwirkungen

Auch 2006 manifestierten sich die meisten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen an Haut und Schleimhäuten (33 Prozent) meist in Form allergischer Exantheme, sowie im Gastrointestinaltrakt (28 Prozent; Tendenz im Vergleich mit 2005 steigend) in Form von Übelkeit und Diarrhoe (Abbildung 3). Auffällig ist auch bei dieser Betrachtung der im Vergleich zu den Jahren vor 2005 immer noch hohe Anteil von Meldungen zu Präparaten in der Gruppe „Sonstige“ mit 17 Prozent (22 Prozent im Jahr 2005), in welcher sich das Nebenwirkungsspektrum der Bisphosphonate hauptsächlich mit Knochennekrosen und Wundheilungsstörungen widerspiegelt.

Gravierende Ereignisse vonseiten der Haut und Schleimhäute, wie Erythrodermie oder Lyell-Syndrom, wurden nicht registriert. Allergisch bedingte Hautreaktionen sind insbesondere bei der Applikation von Antibiotika (hier vor allem Clindamycin und Amoxicillin) zu beachten. Anaphylaktische Reaktionen mit protrahiertem Verlauf wurden nicht gesehen. Beeinträchtigungen des Gastrointestinaltraktes wurden hauptsächlich im Zusammenhang mit Antibiotikaund Analgetikatherapie beobachtet. Hierbei bezog sich der Hauptanteil an Meldungen auf das Präparat Clindamycin. Diese waren zumeist leicht bis mittelgradig ausgeprägt. Über ZNS-Störungen wurde in 8 Prozent der gemeldeten Fälle berichtet, wobei meist Schwindel und Kopfschmerzen nach Articain-Anwendung, aber auch nach Analgetikagabe gesehen wurden. Unerwünschte Herz-Kreislaufeffekte machten einen Anteil von 11 Prozent am Gesamtanteil aller UAW-Meldungen aus, wobei eine leichte Kreislaufschwäche mit Brady- oder Tachykardie beziehungsweise Hypoaber auch Hypertonie am häufigsten im Zusammenhang mit der Anwendung von Lokalanästhetika beziehungsweise der Gabe eines Antibiotikums berichtet wurde.

Resümee

Im Jahr 2006 wurden der AKZ der BZÄK/KZBV insgesamt 130 Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) mitgeteilt. 57 Prozent der angezeigten Präparategruppen betrafen Antibiotika (davon betrafen 54 Prozent aller Meldungen zu Antibiotika das Präparat Clindamycin), 15 Prozent Lokalanästhetika, 9 Prozent Analgetika und 19 Prozent sonstige Arzneistoffe. Die gemeldeten Nebenwirkungen waren meist leicht bis mittelgradig ausgeprägt.

Dr. med. Christoph Schindler
Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Wilhelm Kirch
Institut für Klinische Pharmakologie
Technische Universität Dresden
Fiedlerstraße 27
01307 Dresden

Literatur:
1. Schindler C, Kirch W: Osteonekrosen des
Kiefers unter Therapie mit Bisphosphonaten.
ZM 2005; 95 Nr. 1, 38
2. Schindler C: Komplikationsträchtige Medikamente
in der Zahnmedizin – was muss der
Zahnarzt beachten? Zahnärzteblatt Sachsen
2006; 17. Jhg.: 27-30



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