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01.08.02 / 00:15
Heft 15/2002 Medizin
Innere Medizin

Neues vom European Congress of Rheumatology

Die Frühdiagnose der rheumatologischen Haupterkrankungen „rheumatoide“ Arthritis (Polyarthritis, RA) und der „Osteoarthritis“ (Arthrose, OA) sowie der frühe Einsatz von Basismedikamenten gehörten zu den Hauptthemen der diesjährigen Jahrestagung der Europäischen Liga gegen Rheumatismus (EULAR) Mitte Juni in Stockholm. Ebenso beschäftigte die 7000 angereisten internationalen Experten die ausgewogene Hemmung der Schlüsselenzyme Cyclooxigenase (COX) und der Lipoxigenase (LOX) für ein optimales Behandlungsergebnis ohne unnötige Nebenwirkungen.




Neben der amerikanischen Rheumagesellschaft und deren Jahreskongress rückt die europäische Rheumaliga EULAR mit ihren jährlichen Kongressen immer mehr in das Zentrum der aktuellen Fachdiskussion. Da vor allem die US-Amerikaner inzwischen dafür bekannt sind, hauptsächlich ihre eigenen Forschungen zu verfolgen, drohen sie den Überblick und die produktiven internationalen Kontakte zu verlieren. Daher finden speziell osteuropäische und asiatische Rheumatologen mehr und mehr auf der EULAR ihr Podium. So war es auch in diesem Jahr in Stockholm, wo die US-Amerikaner mehrfach mit ansehen mussten, dass die bahnbrechenden Ergebnisse nicht mehr aus ihren Arbeitsgruppen, sondern von ihnen unbekannten ausländischen Experten stammten.

Vorteile von Frühdiagnostik...

Klassischerweise werden rheumatische Läsionen am Röntgenbild objektiviert. Mehrere Arbeitsgruppen konnten nun zeigen, dass die Magnetresonanz-Tomographie (MRI) nicht nur gleich gute Bilder wie die Röntgenuntersuchung liefert. Die entscheidenden Läsionen an den betroffenen Gelenken sind im Magnetresonanz-Bild auch ein bis zwei Jahre früher zu sehen. Daher wird erwartet, dass MRI-Techniken in die Basisdiagnostik der Polyarthritis (RA) aufgenommen werden. Schon jetzt sieht man in neuen Therapiestudien das MRI-Bild gleichwertig neben Röntgenaufnahmen.

MRI- und auch Röntgenbilder zeigen mehr oder weniger indirekt den für die Gelenkdestruktion entscheidenden Knorpelabbau. Einem schwedischen Team ist es nun zu verdanken, dass offenbar die Entwicklung eines direkten Laborparameters vorankommt. Das im Serum vorkommende Abbauprodukt der Matrix des Gelenkknorpels (Serum-COMP) lässt direkte Rückschlüsse auf den Knorpelumbau in den befallenen Gelenken zu, die im Verlauf sowohl der RA wie auch der Arthrose (OA) zu einem Übermaß der Abbautätigkeit durch die Osteoklasten führen.

Dem Team gelang es zu zeigen, dass die über den Tagesverlauf gewonnenen Serum-COMP-Werte bei Gesunden stabil sind. Finden sich also Abweichungen, so deutet dies auf eine krankhafte Osteoklastenaktivität und damit auf einen laufenden pathologischen Prozess hin. Dieser Marker könnte als erster spezifischer Gelenkmesswert für die genaue Diagnostik rheumatischer Abbauprozesse am Knorpel – wahrscheinlich auch in der Frühdiagnose – verwendet werden.

...und Frühintervention

In der Regel haben Rheumapatienten einen mehrjährigen Weg durch allgemeinärztliche Unterversorgung hinter sich, bis sie einen internistischen Rheumatologen finden, der sie sachgerecht einstellt. Das ist in Deutschland und in Europa derzeit noch die Realität, gehört aber geändert.

Es zeigt sich nämlich, dass die übliche Anfangsversorgung mit Analgetika nur die Symptome mindert, den Krankheitsverlauf aber nicht beeinflusst. Bevor die Patienten ausreichend analgetisch und antipyretisch wirksame Medikamente, in der Regel nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), erhalten, vergehen zwischen drei und fünf Jahre nach Einsetzen der Beschwerden.

Noch viel zögerlicher sind nicht-spezialisierte Ärzte mit der Verschreibung der so genannten Basismedikamente, die heute unter dem Begriff der krankheitsmodifizierenden Medikamente (DMARD) zusammengefasst werden. Die Zögerlichkeit ist zwar wegen der Herkunft der Mittel aus der Onkologie verständlich, wo sie in hohen Dosen über kurze Zeit unter Hinnahme teilweise gravierender Nebenwirkungen angewandt werden.

Allerdings ist die rheumatologische Anwendung sicher und relativ gut verträglich. Vor allem hat sie den Vorteil, dass die Krankheitsprogression nachweislich verzögert wird. Es ist jedoch immer dem Geschick des Rheumatologen überlassen, aus der Vielzahl der DMARD das individuell optimale Medikament herauszusuchen und den Patienten zu motivieren, die oftmals langen Monate des Wartens hinzunehmen, bis die Wirkung spürbar einsetzt.

Einer österreichischen Gruppe ist nun eine aktuelle Studie zu verdanken, wo gezeigt wird, dass eine Verzögerung des indizierten Einsatzes von DMARD – auch nur um wenige Wochen – die erzielbaren klinischen Behandlungsergebnisse auf Dauer mindert. Daher ist – wie in zm schon mehrfach betont – nochmals auf den Nutzen einer frühzeitigen Konsultation von Fachrheumatologen hinzuweisen.

Zu viel Selektivität kann schaden

Auf der EULAR wurde auch heftig diskutiert, ob bei den modernen NSAR die Entwicklung zu einer immer größeren Selektivität für das entzündungsbestimmende Enzym Cyclooxigenase-2 (COX-2) der richtige Weg ist. Wie in zm bereits mehrfach auseinandergesetzt, haben die beiden COX-Enzyme COX-1 und COX-2 unterschiedliche Aufgaben: COX-1 ist für den Schutz von angreifbaren Geweben, wie der Magenschleimhaut, durch Bildung von Prostaglandinen zuständig, aber auch für die Aktivierung der Plättchen bei der Thrombenbildung, COX-2 unterhält Schmerz- und Entzündungsprozesse, wenn man es vereinfacht ausdrücken will.

Ursprünglich waren die NSAR unspezifisch, hemmten also beide COX-Enzyme und brachten den Rheumapatienten mit einiger Sicherheit nach den ersten Behandlungsjahren die gefürchteten Magengeschwüre ein. Dieser Effekt – auf die Hemmung von COX-1 zurückzuführen – hat zur erfolgreichen Suche von NSAR geführt, die COX-1 (weitgehend) schonen und COX-2 möglichst selektiv hemmen.

Der erste Vertreter dieser „selektiven“ COX-2-Hemmer ist Meloxicam, dessen Einführung durch den Nobelpreisträger, Prof. Sir John Vane, in zm vor einigen Jahren vorgestellt wurde. Die Selektivität von Meloxicam erwies sich jedoch nicht als übermäßig stark, so dass sich wesentlich selektivere Substanzen wie Celecoxib und Rofecoxib in der Therapie etablieren konnten. Größere Interventionsstudien geben nun Hinweise, dass Patienten unter Langzeittherapie mit diesen hochselektiven COX-Hemmern kardiovaskuläre Probleme bekommen. Diese Entwicklung überrascht zwar nicht, war eigenartigerweise aber auch nicht erwartet worden: Bedenkt man, dass doch viele Rheumapatienten in einem Alter sind, wo man auch kardiovaskuläre Risiken erkennt und sich die Gabe von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS, zum Beispiel Aspirin protect oder Miniasal) empfiehlt, sieht man den Mangel der hohen COX-2-Selektivität: Den „ASS-Effekt“ bieten hochselektive Substanzen nicht mehr, sehr wohl aber gemischtwirkende Substanzen, wie Meloxicam.

Hier ist wiederum eine Ironie der Pharma-Entwicklung erkennbar: Wurde zunächst Meloxicam wegen seiner geringen Selektivität eher belächelt, tauchte es auf der diesjährigen EULAR eher wieder als „verkannter Star“ auf.

Gemischte COX-LOX-Hemmung

Eine letzte Neuentwicklung sorgte auf der EULAR für Aufsehen: Licofelon als erster Hemmstoff der beiden COX-Enzyme (mit Vorrang für COX-2) und der Lipoxigenase (LOX). Diese ist für die Leukotrien-Synthese zuständig und produziert besonders viel davon, wenn die COX-Synthesewege versperrt sind, also COX-Hemmer angewandt werden. Man nimmt an, dass die LOX-Syntheseprodukte den langfristigen Therapieerfolg der COX-Hemmer mindern.

Diese Annahmen scheinen zuzutreffen. Der Wirkstoff Licofelon hat sich bereits in den vorliegenden europäischen Phase-III-Studien im therapeutischen Effekt als gleichwertig zu den etablierten NSAR gezeigt, ist aber wesentlich besser verträglich. Zusätzlich verspricht er in der üblichen Dosis auch krankheitsmodifizierende Wirkungen ähnlich den DMARD, da die Leukotriene nicht nur Schmerz- und Entzündungsprozesse aufrechterhalten, sondern auch direkt in den fortschreitenden Prozess der definitiven Gelenkszerstörung verwickelt sind. Üblicherweise ist der Nachweis der DMARD-Wirkung weiteren Langzeitstudien vorbehalten, so auch bei Licofelon.

Von Seiten der Pharma-Politik hat Licofelon noch eine Besonderheit: Die Substanz stammt aus der Forschung eines mittelständischen Unternehmens, aus dem Ulmer Hause Merckle. Das erscheint zunächst unwahrscheinlich, wenn man sich die Entwicklungskosten für neue Pharmaka in Höhe dreistelliger Euro-Millonenbeträge anschaut. Die Entwicklung ist aber auch viel versprechend. Dennoch hat Merckle Schwierigkeiten mit Studien in den USA. Auf dem US-Markt, der wegen der hohen Investitionen für neue Medikamente von vorneherein mit einbezogen werden muss, dominieren andere Einflüsse. Dieser Markt ist von den Herstellern der beiden hochselektiven COX-2-Hemmer beherrscht, beides US-Firmen, die sich nur ungern einer aus dem Ausland stammenden Neuentwicklung stellen. Dennoch ist für Ende 2003 mit der ersten Zulassung für Licofelon zu rechnen.

Dr. Till Uwe Keil



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