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01.05.09 / 00:15
Heft 09/2009 Repetitorium
Repetitorium

Nierenkrebs

Bei kaum einer Krebserkrankung hat es in den vergangenen Jahren derart bedeutsame Fortschritte gegeben wie beim Nierenzellkarzinom. In der Öffentlichkeit blieben diese aber weitgehend unbemerkt, was mit daran liegen dürfte, dass der fortgeschrittene Nierenkrebs trotz aller neuen wissenschaftlichen Erkenntnisse keineswegs heilbar geworden ist. Er ist aber dank der neuen Möglichkeiten der sogenannten „Targeted Therapy“ zu einer gut behandelbaren Erkrankung geworden.




Im Vergleich zu anderen Krebserkrankungen ist der Nierenkrebs selten. Er ist dennoch häufig in den Schlagzeilen medizinischer Fachtitel. Denn das Nierenzellkarzinom ist quasi zu einem Modelltumor für die „Targeted Therapy“, die zielgerichtete Therapie, geworden, eine neue Behandlungsrichtung in der Onkologie, die sich direkt an den molekularen Veränderungen des Tumors orientiert.

In der Mehrzahl sind Männer vom Nierenzellkarzinom betroffen: Den Schätzungen zufolge liegt die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen in Deutschland bei rund 17 000, wobei etwa 6 500 Frauen und 10 500 Männer erkranken. Europaweit wird die Diagnose Nierenkrebs rund 85 000 mal gestellt. Damit macht das Nierenzellkarzinom etwa zwei Prozent aller Krebserkrankungen aus. Frauen erkranken in aller Regel später als Männer. Das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung liegt bei ihnen bei 71, bei Männern bei 67 Jahren.

Verschiedene Tumorformen

Je nachdem, welches Gewebe von dem Tumor betroffen ist, werden beim Nierenkrebs verschiedene Formen unterschieden. Weitaus am häufigsten ist mit rund 95 Prozent das Nierenzellkarzinom, das von den Zellen des Tubulusepithels ausgeht. Der Tumor wird oft auch verkürzt als Nierenkrebs bezeichnet, als Nierenkarzinom oder auch als Adenokarzinom der Niere. Er kann entsprechend seines Ursprungs und seines Wachstumsmusters weiter unterschieden werden in ein klarzelliges, ein chromophiles oder papilläres sowie in ein chromophobes Nierenzellkarzinom.

Sehr viel seltener bilden sich Krebserkrankungen aus dem Harnleiter oder dem Nierenbecken. Diese Sonderformen ähneln in ihrer Histologie eher dem Blasenkarzinom und werden entsprechend anders behandelt. Eine weitere Sonderform ist das Nephroblastom, auch Wilms-Tumor genannt, eine Erkrankung, die fast ausschließlich im Kindesalter auftritt.

Ursachen und Risikofaktoren

Die Ursachen des Nierenzellkarzinoms sind nicht eindeutig geklärt. Allerdings gibt es Hinweise auf verschiedene Faktoren, die die Tumorentstehung begünstigen. Dazu gehört das Rauchen, wobei das Nierenkrebsrisiko mit der Zahl der täglich gerauchten Zigaretten und mit der Dauer des Nikotinabusus zunimmt. Auch die regelmäßige Einnahme phenacetinhaltiger Schmerzmittel ist mit einem erhöhten Risiko für einen Nierenkrebs, mit Übergewicht und chronischer Niereninsuffizienz assoziiert.

Auch langjährige berufliche Expositionen gegenüber chemischen Noxen, speziell Blei, Cadmium oder Öl-Derivate, begünstigen die Bildung von Nierenkrebs. Es gibt außerdem genetische Faktoren, die die Entstehung des Tumors triggern. So ist bekannt, dass Patienten mit einer Von-Hippel-Lindau-Erkrankung, einer seltenen erblichen Tumorerkrankung, ebenso wie solche mit einer terminalen Niereninsuffizienz bei Zystenniere sowie Patienten mit einer tuberösen Sklerose überproportional häufig an einem Nierenzellkarzinom erkranken.

Symptome und Tumorstadien

Da Frühsymptome nicht auftreten, wird das Nierenzellkarzinom häufig als Zufallsbefund entdeckt – nicht selten dabei jedoch erst in einem fortgeschrittenen Stadium. Alarmsymptome der Erkrankung sind ein Flankenschmerz, fühlbare Knoten im Bauch, eine Hämaturie und Allgemeinsymptome wie eine unerklärbare Müdigkeit sowie ein ungewollter Gewichtsverlust.

Der Tumor lässt sich meist per Sonographie erkennen und wird diagnostisch abgeklärt durch eine Röntgenuntersuchung und/oder eine Computertomographie oder kernspintomographische Untersuchung.

Ist er auf die Niere beschränkt, so liegt ein Stadium I vor. Ein Stadium II ist gegeben, wenn sich der Tumor bereits auf das Fettgewebe in der Umgebung der Niere ausgebreitet hat, aber noch nicht auf die Kapsel, die die Niere umgibt. Im Stadium III ist der Tumor bereits ins Gefäßsystem vorgewachsen. Von einem Stadium IV ist auszugehen, wenn der Krebs lokal bereits weitere Organsysteme infiltriert hat wie Pankreas oder Darm.

Bei 20 bis 30 Prozent der Patienten liegt zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits ein metastasiertes Karzinom vor.

Prognose bei Nierenkrebs

Nimmt man alle Tumorstadien zusammen, so liegt die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei 62 Prozent. Die Prognose ist dabei direkt vom Stadium des Tumors bei der Diagnosestellung abhängig, sie ist ohne weitere Therapie sehr limitiert mit einer Lebenserwartung von nur sechs bis zwölf Monaten im metastasierten Stadium, während beim Stadium I die Zehn-JahresÜberlebenswahrscheinlichkeit bei 95 Prozent liegt.

Therapie der ersten Wahl: die Operation

Bei lokal begrenztem, aber auch bei lokal fortgeschrittenem Krebs besteht die Therapie der Wahl darin, den Tumor operativ zu entfernen, was in aller Regel bedeutet, dass die erkrankte Niere im Rahmen einer radikalen Nephrektomie zusammen mit Nebenniere und Harnleiter und dem sie umgebenden Fettgewebe und der Nierenkapsel komplett entnommen wird. Damit wird ein kurativer Ansatz verfolgt, sofern der Krebs noch nicht auf andere Organe übergegangen ist.

Unter günstigen Bedingungen kann der Tumor auch Nieren-erhaltend entfernt werden. Ein solcher Eingriff kommt in Frage, wenn der Tumor im Durchschnitt kleiner als vier Zentimeter ist und mit entsprechendem Sicherheitsabstand im gesunden Gewebe entfernt werden kann. Generell aber spricht einiges für eine Nephrektomie. Denn der Eingriff verbessert ganz allgemein die Überlebenschancen auch bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Karzinom erheblich gegenüber nicht operativen Therapieverfahren. Das hat eine aktuelle Studie bei mehr als 7 000 Patienten ergeben. So lebten zehn Jahre nach der Entfernung der erkrankten Niere noch fast 60 Prozent der Patienten, während es in der nicht operierten Gruppe nur elf Prozent waren.

Gute Heilungschancen weisen Patienten auf, bei denen der Tumor in einem frühen Stadium entdeckt wird und bei denen dieser nicht größer als sieben Zentimeter ist. Ein Lymphknotenbefall sowie Organmetastasen dürfen nicht vorliegen.

Immuntherapie

Bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenkrebs ist ein kurativer Ansatz nicht mehr möglich. Da das Nierenzellkarzinom kaum sensibel gegenüber einer Chemo- oder einer Radiotherapie reagiert, war neben der Operation in solchen Fällen bis zur Einführung der zielgerichteten Therapie die Immunbehandlung Standard. Behandelt wird mit Zytokinen, welche mit dem Ziel injiziert werden, das Immunsystem im Kampf gegen den Tumor zu mobilisieren und zu unterstützen.

Eingesetzt wurden Interferon-alpha oder auch Interleukin-2, wobei Responseraten von 20 bis 30 Prozent beschrieben wurden. Unter Interferon-æ wurde zudem eine signifikante Verlängerung des Überlebens gesehen gegenüber Patienten, die eine Chemotherapie erhielten. Auch für Interleukin-2 sind therapeutische Effekte dokumentiert worden, es wurden bei zwei bis fünf Prozent der Patienten lang anhaltende Remissionen erzielt.

Die Immuntherapie geht allerdings mit nicht unerheblichen Nebenwirkungen, und zwar in erster Linie grippeähnlichen Symptomen wie Fieber, Gliederschmerzen und Abgeschlagenheit einher, was die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigen kann.

„Targeted Therapy“ – verschiedene Wirkansätze

Mit der Entwicklung der „Targeted Therapy“ sind jüngst deutliche Fortschritte bei der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms erwirkt worden. Es handelt sich um eine neue Strategie, die generell eine Art Paradigmenwechsel in der Antitumortherapie einleitet und speziell beim Nierenzellkarzinom das Spektrum der Behandlungsmöglichkeiten ganz erheblich erweitert.

Dabei wird versucht, durch Wirkstoffe, die gezielt in die gestörte Signalgebung der Zellen eingreifen, das Tumorwachstum zu hemmen oder sogar zu stoppen. Die eingesetzten Wirkstoffe hemmen direkt Wachstumsfaktoren oder aber besetzen Rezeptoren für solche Wachstumsfaktoren auf der Zelloberfläche, sodass das Wachstumssignal nicht mehr in die Zelle hinein wirksam wird. Ziel ist anders als bei der konventionellen Chemotherapie nicht die definitive Elimination der bösartig veränderten Zellen. Vielmehr geht es darum, den Tumor am weiteren Wachstum zu hindern, eine Stabilisierung der Situation zu erwirken, eine anhaltende Tumorkontrolle zu gewährleisten und so das Überleben der Patienten nachhaltig zu verlängern.

Tyrosinkinasehemmer

Zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten Nierenzellkarzinoms wurden zunächst die beiden Tyrosinkinasehemmer Sorafenib und Sunitinib zugelassen. Vor allem Sorafenib entfaltet dabei komplexe Effekte. Es handelt sich um einen Multikinasehemmer, konkret um eine Serin-/Threoninkinase der RAS/RAF-Familie. Der Wirkstoff hemmt die Zellproliferation, das Zellüberleben und die Zelldifferenzierung und inhibiert die Angiogenese durch eine Hemmung des Rezeptors für den Wachstumsfaktor VEGF (vascular endothelial growth factor).

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Sorafenib bei 76 Prozent der Patienten einen Rückgang der Tumorgröße bewirkt und bei 84 Prozent eine Tumorstabilisierung. Es wurde ferner im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens belegt und das bei allgemein guter Verträglichkeit.

Auch für Sunitinib wurden therapeutische Vorteile gegenüber einer Immuntherapie gesehen. Diese liegen in einem längeren progressionsfreien Überleben der Patienten und in einer deutlich besseren Verträglichkeit der Therapie.

Bei schlechter Prognose: mTOR-Inhibitor

Für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und schlechter Prognose ist außerdem der mTOR-Inhibitor Temsirolimus zugelassen. Es handelt sich um einen selektiven Hemmstoff des mTOR-Signalwegs, der beim Nierenzellkarzinom häufig überexprimiert ist.

Temsirolimus hemmt gezielt die mTOR-vermittelten (mammalian target of rapamycin) Proliferation und Zelladhäsion. Die Inhibierung der Serin-Thyreonin-Kinase bewirkt ferner eine Stimulation der Apoptose und inhibiert auch die Zelldifferenzierung und die Angiogenese. Studien belegen eine deutliche Verlängerung des progressionsfreien wie auch des Gesamtüberlebens der Patienten.

Den Tumor aushungern: Angiogenesehemmung

Als weitere Therapieoption ist die Behandlung mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab in Kombination mit einer Immuntherapie zugelassen. Beim Bevacizumab handelt es sich um einen monoklonalen Antikörper gegen VEGF, also einen Wirkstoff, der die Signale zur Gefäßneubildung unterdrückt. Da der Tumor sich ab einer bestimmten Größe nicht mehr allein per Diffusion ernähren kann, ist er darauf angewiesen, für eine Gefäßaussprossung zu sorgen. Dieser Prozess der Angiogenese wird durch Bevacizumab unterbunden, so dass der Tumor regelrecht ausgehungert wird. Darüber hinaus sorgt der Antikörper auch für eine Rückbildung von Gefäßen in der Umgebung des Tumors und für eine Normalisierung der Gefäßstrukturen.

Durch die zusätzliche Therapie mit Bevacizumab in Kombination mit Interferon kann, das zeigen Studiendaten, das Fortschreiten der Erkrankung fast doppelt so lange aufgehalten werden, wie bei einer Therapie mit Interferon alleine. Außerdem sprechen mehr als doppelt so viele Patienten auf die Behandlung an.

Der Wilms-Tumor

Kommt es zum Nierenkrebs bei Kindern, handelt es sich praktisch immer um einen Wilms-Tumor. Der Name geht auf den Erstbeschreiber zurück, den deutschen Chirurgen Max Wilms (1867-1918). Der Wilms-Tumor, ein Nephroblastom, entsteht in der Niere und integriert verschiedene Gewebearten. Er tritt meist schon vor Ende des fünften Lebensjahres auf, das durchschnittliche Erkrankungsalter der Kinder liegt sogar bei nur drei Jahren.

Der Tumor wächst üblicherweise schnell und neigt zur Metastasierung, wobei die Metastasen bevorzugt in der Lunge auftreten. Er bleibt zunächst asymptomatisch, die Diagnose wird nicht selten als Zufallsbefund gestellt. Allerdings kommt es bei zunehmendem Wachstum zu einer auffälligen Zunahme des Bauchumfangs und zur Vorwölbung der Bauchdecke. In seltenen Fällen treten auch Leibschmerzen sowie eine Häm aturie auf. Auch Fieber, Störungen der Magen-Darm-Passage und eine Obstipation oder Erbrechen sind als Symptom möglich. Der Wilms-Tumor kann mit einigen weiteren Besonderheiten, wie dem Fehlen einer Iris, assoziiert sein, mit einem ungewöhnlichen Wachstum der inneren Organe (Viszeromegalie) oder einer Hemihypertrophie, also einem Halbseitenriesenwuchs sowie dem Auftreten von Naevi.

Die Behandlung richtet sich nach dem Tumorstadium und besteht in einer Operation, der oftmals eine Chemotherapie zur Tumorverkleinerung vorgeschaltet ist. Nachfolgend kann eine erneute Chemotherapie oder auch eine Strahlenbehandlung indiziert sein. Die Prognose der Kinder ist gut, die Heilungschancen liegen bei rund 85 Prozent, bei Diagnosestellung im Tumorfrühstadium sogar bei 98 Prozent.

Die Autorin der Rubrik „Repetitorium“ ist gerne bereit, Fragen zu ihren Beiträgen zu beantworten.
Christine Vetter
Merkenicher Str. 224
50735 Köln

Aus der Sicht der Zahnmedizin:

Nierenkrebs

Der Hauptfokus des zahnärztlichen Interesses am Nierenzellkarzinom liegt in seinem Wachstumsund Steuungsverhalten und in der darauf folgenden pharmazeutischen Therapie. Der Tumor wächst häufig als Thrombus infiltrierend in renale und hepatische Venen. Daher ist ein Vorliegen hämatogener Metastasen – neben Lunge und oralen Metastasen sind besonders die Knochen betroffen – nicht selten. Gefürchtete Komplikationen skelettaler Metastasen sind schwere Knochenschmerzen, pathologische Frakturen, spinale Kompressionen und Hyperkaliziämien. Als Standardtherapie zur Prävention werden die derzeit aktivsten Inhibitoren der knöchernen Resorption, orale und intravenöse Bisphosphonate (Zoledronat, Palmidronat, Aledronat, Ibandronat und mehr) bei Knochenbeteiligung angewendet. Ihre therapeutische Wirkung beruht darauf, dass sie die Resorption von Knochen durch direkte Interaktion mit Osteoklasten verringern. In der Kieferregion besteht jedoch unter dieser Medikation eine Assoziation zu einer gesteigerten Osteonekrose ungeklärter Pathogenese mit hoher Morbidität. Da viele Fälle spontan, zum Beispiel als Resultat auf ein an sich harmloses Trauma, auftreten, muss der Zahnarzt wachsam sein. Das Potenzial, größerer Probleme durch unüberlegte Behandlung zu schaffen, verdeutlicht die nötige Sensibilisierung des Arztes, dessen Hauptaufgabe es ist, dem Patienten durch präventive Maßnahmen und Anweisungen zur oralen Hygiene zur Seite zu stehen. Metastatische Läsionen in der oralen Kavität kommen generell selten vor. Das Nierenzellkarzinom ist – nach Brust- und Lungenkrebs – das dritthäufigste nach oral metastasierende Malignom. Allerdings kann das Auftreten von unspezifischen Symptomen (Zahnschmerzen, Schwellungen) bei einigen Patienten ein Ausbrechen der neoplastischen Erkrankung signalisieren. Deshalb ist, besonders in Zusammenhang mit entsprechender klinischer Symptomatik (Flankenschmerzen, Hämaturie, palpierbarer Tumor), eine schnelle Abklärung der Verdachtsdiagnose indiziert. Bei bereits bekannter Tumorerkrankung mit Verdacht auf orale Spätmetastasen empfiehlt sich ebenfalls ein rasches weiteres Vorgehen.

Dr. Peer Kemmerer
PD Dr. Dr. Monika Daubländer
Universitätsmedizin KöR der
Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Poliklinik für Zahnärztliche Chirurgie
Dr. Peer Kämmerer
Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
Augustusplatz 2, 55131 Mainz



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