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16.12.08 / 00:10
Heft 24/2008 Zahnmedizin
Die Arzneimittelkommission (AKZ) der BZÄK/KZBV informiert

Tumor und Osteoporose: So soll der Zahnarzt bei Bisphosphonatgabe verfahren

Oral oder intravenös applizierte Bisphosphonate (BPs) repräsentieren eine Klasse von Arzneimitteln, die in niedriger Dosierung therapeutisch zur Vorbeugung von Frakturen bei Osteoporosepatienten und in höherer Dosierung bei malignen Grunderkrankungen (vor allem beim Prostatakarzinom, Mammakarzinom und bei multiplem Myelom) zur Prävention skelettaler Ereignisse (wie pathologischer Frakturen) eingesetzt werden. Sie können zu Kieferosteonekrosen führen. Der Zahnarzt erfährt hier in einem Grundsatzpapier wichtige Informationen für den Umgang mit betroffenen Patienten.




Die Medikamente sind Analoga des physiologisch vorkommenden Pyrophosphats, bei welchem der Sauerstoff der zentralen P-O-P Bindung durch Kohlenstoff ersetzt wird (P-C-P Bindung; siehe Abbildung 1). Dies macht sie resistent gegenüber Hitze und enzymatischer Spaltung. Klinisch wirken die Bisphosphonate fast ausschließlich am Knochen, was an der hohen Affinität der BPs zum Kalziumphosphat liegt. Dies bewirkt ein rasches Anfluten und eine lange Haftung an der Knochenoberfläche.

Die Hauptwirkung der BPs besteht in der Inhibition der Osteoklastenaktivität und dadurch reduzierter Knochenresorption. Durch diese Wirkung lindern BPs Knochenschmerzen und steigern die Lebensqualität [1].

Die verschiedenen therapeutisch eingesetzten BPs – Etidronat, Clodronat, Pamidronat, Alendronat, Risedronat, Ibandronat und Zoledronat – unterscheiden sich im Molekül nur durch die beiden Substituenten am C-Atom (Tabelle 1).

Darüber hinaus kann man pharmakologisch BPs mit Stickstoffatom (sogenannte Aminobisphosphonate) und solche ohne Stickstoffatom in der Seitenkette unterscheiden.

Aminobisphosphonate sind potentere Inhibitoren der Knochenresorption (siehe R2, Tabelle 1).

Jedes einzelne BP hat sein eigenes charakteristisches Wirkpotenzial und muss daher auch hinsichtlich schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelwirkungen, zum Beispiel der BP-induzierten Kiefernekrose, für sich betrachtet werden. Kieferchirurgen und Zahnärzte beobachten weltweit seit der Publikation des ersten Falls im Jahr 2003 [2] eine zunehmende Inzidenz an Kiefer-Osteonekrosen (ONJ = osteonecrosis of the jaw). Die Diagnose Bisphosphonat-induzierte Kiefernekrose ist gemäß der Advisory Task Force on BP-related osteonecrosis of the jaws (AAOMS) bei Vorliegen der folgenden drei Kriterien zu stellen [3]:

1. aktuelle oder frühere Behandlung mit einem Bisphosphonat

2. persistierende nekrotische Knochenareale im Maxillofacialbereich > 8 Wochen und

3. fehlende Strahlentherapie-Anamnese im Kieferbereich.

Inzidenzen von Kieferosteonekrosen

Die Inzidenzen der Kieferosteonekrosen unter BP-Therapie variieren erheblich in Abhängigkeit von der Grunderkrankung: Prinzipiell ist vor allem zwischen Osteoporosepatienten und Tumorpatienten zu unterscheiden: Die tatsächliche Inzidenz der ONJ bei Osteoporosepatienten kann auch heute nur geschätzt werden [4] und liegt unter Berücksichtigung aller bisherigen Publikationen bei etwa einem Fall auf 100 000 Patientenbehandlungsjahre. Aktuellste Zahlen stammen von Grbic, der bei 3 875 mit Zoledronat behandelten Frauen mit postmenopausaler Osteoporose nur einen einzigen Fall von ONJ beschreibt (0,026 Prozent) [5]. Von etwa 45 Millionen Patienten, die orale BPs zur Osteoporosetherapie erhalten haben, wurden bisher insgesamt nur etwas über 300 Fälle von ONJ bei Nicht-Tumorpatienten beschrieben [6,7]. In mehr als 60 000 Patientenjahren mit Exposition stickstoffhaltiger potenter BPs in bis 2006 durchgeführten Multicenter- Osteoporosestudien mit Follow-up-Zeiträumen von drei bis zehn Jahren wurde kein einziger Fall einer ONJ berichtet [6,8]. Zwei Fälle von ONJ wurden kürzlich unter Zoledronat- Therapie im Rahmen einer großen Osteoporosestudie (3 889 postmenopausale Frauen, behandelt mit einer Infusion/jährlich) berichtet, wobei einer unter Placebobehandlung auftrat, was die prinzipielle Kausalität eher in Frage stellt. Die meisten Fälle von ONJ werden bei Tumorpatienten beobachtet, und hier insbesondere bei Patienten mit Multiplem Myelom [9-11] und bei fortgeschrittenen metastasierenden Mamma- und Prostatakarzinomen [12-17]. Im Gegensatz zu Osteoporosepatienten wird davon ausgegangen, dass das kumulative Risiko, eine ONJ zu entwickeln, bei Tumorpatienten etwa 900-fach höher anzusiedeln ist [4].

UAW-Meldungen zu Bisphosphonaten an AKZ

Die Anzahl der bei der AKZ in den Jahren 2004 bis 2008 eingegangenen Berichte zur unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW) „Osteonekrose“ unter Bisphosphonattherapie und die Verteilung der gemeldeten Wirkstoffe ist in Abbildung 2 dargestellt. Die weltweit erste Publikation zur Problematik der bisphosphonatinduzierten Osteonekrosen stammt von Marx im Jahr 2003 [2]. Die ersten diesbezüglichen UAW-Meldungen an die AKZ wurden im Jahr 2004 registriert. Im Jahr 2005 wurde diese UAW mit insgesamt 25 Meldungen von Zahnärzten am häufigsten gemeldet. In Übereinstimmung mit der internationalen Literatur wurden auch an die AKZ bisher die meisten Osteonekrosen unter i.v.-appliziertem Zoledronat gemeldet.

Zahnärztlicher Umgang mit diesen Patienten

Bezüglich der praktischen Behandlungsempfehlungen sei an dieser Stelle zunächst ausdrücklich auf die wissenschaftliche Stellungnahme der DGZMK (Deutsche Gesellschaft für Zahn-, Mund- und Kieferheil - kunde) zur zahnärztlichen Betreuung von Patienten nach/unter Therapie mit Bis - phosphonaten [18] und die AWMF-Leitlinie „Bisphosphonat-induzierte Kiefernekrosen“ verwiesen [19]. Das Betreuungskonzept umfasst die Prophylaxe vor und die Prävention/ Früherkennung während/nach einer BP-Therapie sowie die Behandlung der manifesten BP-induzierten ONJ. Jeder Patient und jeder Zahnarzt müssen heute darüber informiert sein, dass Osteonekrosen prinzipiell als UAW einer BP-Therapie vor allem bei Tumorpatienten auftreten können. Dabei darf nicht vergessen werden, dass eine Bisphosphonattherapie aufgrund der Verhinderung pathologischer Frakturen mit möglicherweise katastrophalen Folgen bis zur Invalidität nahezu unverzichtbar ist und auch nachweislich zu einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität insbesondere von Patienten mit metastasierenden Tumorerkrankungen führt [1].

Durch zunehmende Anhäufung von Fallsammlungen und Übersichtsarbeiten zur Problematik BP-induzierter Osteonekrosen in der Fachliteratur entsteht jedoch zunehmend der Eindruck einer progredienten Erkrankungshäufigkeit, was bei Zahnärzten inzwischen zu einer starken Verunsicherung bis hin zur kompletten Ablehnung geführt hat, einen Patienten unter Bisphosphonattherapie überhaupt zahnärztlich zu behandeln. Insgesamt lässt die aktuelle Studienlage darauf schließen, dass die Dauer der BP-Exposition, höhere (Tumor-)-Dosis und insbesondere auch die Häufigkeit und Art der Applikation (i.v. oder oral) eines BPs als Risikofaktoren für die Entwicklung einer ONJ anzusehen sind und das individuelle Risiko determinieren.

Die orale Behandlung mit einem Bisphosphonat scheint wesentlich seltener mit unerwünschten Knochenprozessen assoziiert zu sein, wohingegen die intravenöse Bisphosphonatgabe das Risiko für UAWs im Kieferbereich und für chirurgische Eingriffe zu erhöhen scheint [20].

Osteoporosepatienten haben im direkten Vergleich mit Tumorpatienten ein wesentlich geringeres Risiko, unter Bisphosphonattherapie Osteonekrosen zu entwickeln.

Interdisziplinarität ist stark gefordert

Von zentraler Bedeutung sind die Prophy - laxe vor Ansetzen eines Bisphosphonats und die Prävention und Früherkennung unter laufender Bisphosphonattherapie. Dies wird dadurch erschwert, dass in den meisten Fällen der das BP verordnende Arzt (Urologe, Onkologe, Gynäkologe) nicht identisch ist mit dem Arzt, der die Osteonekrose als UAW entdeckt. Daher muss vor allem die interdisziplinäre Kommunikation zwischen den einzelnen Fachrichtungen verbessert werden. Die Arbeitsgemeinschaft „Supportive Maßnahmen in der Onkologie“ ASO hat einen sehr empfehlenswerten patientenbezogenen Laufzettel „Überweisung/Konsil vor Bisphosphonattherapie“ entwickelt, der die interdisziplinäre Kommunikation zwischen BP-Verordnenden einerseits und in der Prophylaxe und Prävention eingebundenen Zahnärzten beziehungsweise Mund-Kiefer- Gesichtschirurgen andererseits nachhaltig verbessern und vereinfachen sollte. Die Anwendung dieses unter http://www.onko support.de/asors/content/e974/e1743/e18 61/e1862/index_ger.html im Internet abrufbaren Formulars im Praxisalltag kann daher ausdrücklich empfohlen werden.

Patienten mit einer BP-Medikation sollten sich regelmäßig alle sechs Monate bei ihrem Hauszahnarzt vorstellen. Bei Beschwerden durch einen Zahnersatz oder bei progredienter Zahnlockerung muss frühzeitig der Hauszahnarzt aufgesucht werden. In der Prävention sind die konservativen den operativen Maßnahmen vorzuziehen [18,19]. Falls ein operativer Eingriff unvermeidlich ist, sollte er in jedem Fall durch einen MKGChirurgen, Oralchirurgen oder einen mit dem Krankheitsbild gut vertrauten Zahnarzt erfolgen. Der Einfluss einer oralen oder intravenösen BP-Therapie auf Implantat-Versorgungen wird weiterhin kontrovers diskutiert. Eine Implantation unter laufender BPTherapie ist in Abhängigkeit vom bestehenden Risikoprofil individuell abzuwägen. So lange alternativ suffiziente Versorgungsmöglichkeiten bestehen, sollte insbesondere bei Hochrisikopatienten, die eine intravenöse BP-Gabe aufgrund einer malignen Grunderkrankung erhalten, auf Implantate verzichtet werden. Bei Patienten unter oraler BP-Therapie kann noch keine abschließende Beurteilung erfolgen, die wissenschaftliche Evidenz wird aber bereits teilweise als nicht ausreichend erachtet, um generell von Implantationen, Zahnextraktionen und chirurgischen Eingriffen unter oraler BP-Therapie abzuraten [21].

Priv.-Doz. Dr. med. Christoph Schindler
Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Wilhelm Kirch
Institut für Klinische Pharmakologie
Medizinische Fakultät der TU Dresden
Fiedlerstr. 27, 01307 Dresden
christoph.schindler@tu-dresden.de

INFO

Laufzettel für die Überweisung

Die Arbeitsgemeinschaft „Supportive Maßnahmen in der Onkologie“ ASO hat einen sehr empfehlenswerten Patienten-bezogenen Laufzettel „Überweisung/Konsil vor Bisphosphonattherapie“ entwickelt, der die interdisziplinäre Kommunikation zwischen BP-Verordnenden einerseits und in der Prophylaxe und Prävention eingebundenen Zahnärzten beziehungsweise Mund-Kiefer- Gesichtschirurgen andererseits nachhaltig verbessern und vereinfachen sollte. Die Anwendung dieses unter
http://www.onkosupport.de/asors/content/e974/e1743/e18 61/e1862/index_ger.html
im Internet abrufbaren Formulars im Praxisalltag kann daher ausdrücklich empfohlen werden.


Tabelle 1: Wirkstoffe, die der Gruppe der Bisphosphonate zuzuordnen sind (zu unterscheiden sind Moleküle mit einem Stickstoffatom – sogenannte Aminobisphosphonate – und solche ohne Stickstoffatom.)
Substanz Handelsname R1 R2 Relative Potenz
Etidronat Didronel® –OH –CH 3 1x
Clodronat Ostac® –Cl –Cl 10x
Pamidronat Aredia® –OH –CH2 –CH2 –NH2 100x
Alendronat Fosamax® –OH –CH2 –CH2 –CH2 –NH2 1000x
Risedronat Actonel® –OH –OH N —CH 2 – —CH2 —CH2 —N—CH3 5000x
Ibandronat Bondronat®

C5 H11
10 000x
Bonviva®
Zoledronat Zometa® –OH —CH2 —N N 20 000x
Aclasta®



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