In dieser Rubrik stellen Kliniker Fälle vor, die diagnostische Schwierigkeiten aufgeworfen haben. Die Falldarstellungen sollen den differentialdiagnostischen Blick unserer Leser schulen.

 
   
   
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Differentialdiagnose der Wangenschwellung

Metastasiertes Adenokarzinom NOS der kleinen Speicheldrüsen

Tobias Ettl, Oliver Driemel, Torsten E. Reichert
16. September 2007 - Eine 68-jährige Patientin wurde von einem niedergelassenen MKG-Chirurgen aufgrund eines auch nach Probebiopsie noch unklaren Wangentumors in die eigene Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie überwiesen. Eine bereits auswärts erfolgte Magnetresonanztomographie (MRT) des Kopf-Hals-Bereiches beschrieb einen bindegewebsreichen, benignen Tumor ohne lokale Infiltration.

Abbildung 1: Intraoraler Befund nach alio loco durchgeführter Biopsie: vorwiegend endophytisch wachsender, unscharf begrenzter Tumor der linken Wangenschleimhaut Abbildung 2: Knotiges Tumorresektat mit matt-weißer Schnittfläche


Anamnestisch berichtete die Patientin über eine seit drei Monaten bestehende, an Größe zunehmende Schwellung im Bereich der linken Wange, welche beim Prothesentragen schmerzte. Die Patientin klagte über Inappetenz, Schlafstörungen und Gewichtsverlust von elf Kilogramm in den letzten fünf Monaten. Nikotin- und Alkoholabusus wurden negiert. Klinisch imponierte intraoral ein zirka 3 x 2 x 1,5 cm3 großer, teils knotig-derber, vorwiegend endophytisch wachsender Tumor der linken Wangenschleimhaut, der kaudal bis an den Unterkiefer reichte (Abbildung 1). Zur Spezifizierung der Neoplasie erfolgte eine erneute, jetzt tief reichende Biopsie von 4 x 3 x 2 cm3 (Abbildung 2). Hierbei ließ sich der Tumor schlecht von den umgebenden Weichgeweben abgrenzen. Zudem fiel retromolar ein porös veränderter und muldenförmig arrodierter Alveolarfortsatz auf. Nach histologischer Aufarbeitung des Bioptates ergab sich, gestützt durch immunohistochemische Zusatzuntersuchungen (CK7 und CK20 positiv, CK5/6 negativ, Aktin negativ, HER2 negativ), die Diagnose eines gering differenzierten Adenokarzinoms NOS ("Not Otherwise Specified") der kleinen Speicheldrüsen (Abbildung 3).

 
Abbildungen 3 a bis d: Histopathologischer Befund;
a: In bindegewebiges, desmoplastisches Stroma eingebettete Tumorformationen mit solidem und invasivem Wachstumsmuster (H&E, x40);
b: Detailaufnahme: Hyperchromatische, pleomorphe Zellkerne mit zahlreichen Nekrosen und Mitosen (H&E, x200);
c: Immunhistochemische Markierung mit Zytokeratin 7 (CK7, 200x);
d: Negativität für den Thyroidalen Transkriptionsfakor-1 zum Ausschluss einer Metastase seitens eines primären Bronchialkarzinoms (TTF1, 200x)


Im Rahmen des sich anschließenden Tumor-Stagings mit Positronenemissionstomographie einschließlich "low dose CT" (PET-CT), Computertomographie (CT Hals, Thorax, Becken und Abdomen) und Skelettszintigraphie konnten zusätzlich ein 4,5 x 4,4 cm2 großer zentraler Rundherd in der Lunge links hilär, ein 4,6 x 4,1 cm2 großer Tumor der linken Niere sowie zahlreiche weitere pulmonale, zerviko-lymphatische und ossäre (Schädel-, Wirbelsäulen- und Beckenbereich) Raumforderungen diagnostiziert werden (Abbildungen 4 bis 7). Eine aus dem hilären Tumor bronchoskopisch gewonnene Gewebeprobe wurde histopathologisch ebenfalls als gering differenziertes Adenokarzinom NOS eingeordnet, so dass nun der Primarius diskutiert werden musste. Aufgrund der immunhistochemischen Negativität für TTF-1 (Thyroidaler Transkriptionsfaktor-1) (Abbildung 3 d) wurde eine Metastase seitens eines primären Adenokarzinoms der Lunge ausgeschlossen und der Tumor abschließend als primäres Adenokarzinom NOS der kleinen Speicheldrüsen der Wange klassifiziert.

Angesichts des ausgedehnten, organübergreifenden Befundes wurde nach wiederholter, intensiver Beratung der Patientin eine Chemotherapie eingeleitet.

Abbildung 4: Computertomographie mit Kontrastmittel; Kopf-Hals-Aufnahme axial: 4 x 5 cm2 große Tumorformation in den Weichteilen der linken Wange mit zentral nekrotischen und teils verkalkten Anteilen sowie Knochenarrosion des Unterkiefers Abbildung 5: Computertomographie mit Kontrastmittel; Thorax: 4,5 x 4,4 cm2 große weichteildichte Raumforderung links hilär; Infiltration per continuitatem ins Mediastinum; zusätzliche Raumforderung links
Abbildung 6: Computertomographie mit Kontrastmittel; Abdomen: 4,6 x 4,1 cm2 großer Nierentumor links



Diskussion
Das Adenokarzinom NOS der Speicheldrüsen ("Not Otherwise Specified" - WHO-Tumorhistologieschlüssel ICD-O 8140/3) bezeichnet eine maligne Neoplasie mit glandulärer, duktaler oder sekretorischer Differenzierung, die keinem anderen Typ zugeordnet werden kann [Ehrenfeld und Prein, 2002; Auclair and Van der Wal, 2005]. Da früher vielmals Speicheldrüsentumoren als Adenokarzinom NOS klassifiziert wurden, die man heute spezifischeren Entitäten, zum Beispiel dem Speichelgangkarzinom oder dem epithelial-myoepithelialen Karzinom, zuschreibt, variieren Angaben zur Prävalenz von 1,2 Prozent bis 17,8 Prozent aller Speicheldrüsenkarzinome [Batsakis et al., 1992; Li et al., 2004]. Etwa 60 Prozent der Adenokarzinome NOS der Speicheldrüsen treten in den großen, 40 Prozent in den kleinen Speicheldrüsen auf, wobei hier der harte Gaumen, die Lippen und - wie im vorgestellten Fall - die Wange Prädilektionsstellen bilden [Auclair and Van der Wal, 2005]. Intraoral präsentiert sich das Adenokarzinom NOS der Speicheldrüsen zumeist als solitäre, eher derbe und lange Zeit asymptomatische Raumforderung. Mechanische Irritationen, wie das bei der eigenen Patientin beobachtete Prothesenreiben, können Schmerzen verursachen.

Abbildungen 7 a und b: Skelettszintigraphie; a: Spätstatische Ganzkörperaufnahmen und b: Schädel-Hals-SPECT-Aufnahmen: Metastasenverdächtige Speicherung im Bereich der Schädelkalotte, linker Unterkiefer, zweite rechte Rippe, zweiter Lendenwirbelkörper und linkes Hüftgelenk


Differentialdiagnostisch sind bei Raumforderungen der Wange unterschiedlichste sowohl benigne als auch maligne Neoplasien in Betracht zu ziehen. Diese können ihren Ursprung im Oberflächenepithel (zum Beispiel Papillom, Plattenepithelkarzinom), den kleinen Speicheldrüsen (zum Beispiel pleomorphes Adenom, adenoid-zystisches Karzinom), im Bindegewebe (zum Beispiel Fibrom, Fibrosarkom), in Blut- und Lymphgefäßen (zum Beispiel Hämangiom, Angiosarkom, Lymphangiom, Lymphangiosarkom) sowie in Fett- und Nervengewebe (zum Beispiel Lipom, Schwannom, Liposarkom, malignes Schwannom) nehmen [Philipsen, 2001; Driemel et al., 2006; Metelmann und Kaduk, 2007]. Zudem können reaktive Veränderungen, wie eine traumatisch (zum Beis
 
Tumoren der Wange können ihren Ursprung in den kleinen Speicheldrüsen nehmen.
Das Adenokarzinom NOS bezeichnet solche Adenokarzinome, welche histologisch keinem anderen Typ zugeordnet werden können.
Das Adenokarzinom NOS der kleinen Speicheldrüsen (insbesondere vom "high-grade" Typ) kann frühzeitig lymphogen und hämatogen metastasieren und einen foudroyanten klinischen Verlauf nehmen.
Immunhistochemische Zusatzuntersuchungen können das Ursprungsgewebe und somit den Primarius eines Karzinoms näher verifizieren.
piel Prothesenreiben) bedingte fibromatöse Hyperplasie, ein ähnliches Erscheinungsbild aufweisen. Die von der oben beschriebenen Patientin angegebene Inappetenz sowie der drastische Gewichtsverlust gaben erste Hinweise sowohl auf den malignen Charakter der Neoplasie als auch auf das fortgeschrittene Tumorstadium mit Fernmetastasen. Die sichere Einschätzung der Dignität des Tumors sowie die genaue Typisierung gelangen aber wie immer erst nach histopathologischer Untersuchung einer Gewebeprobe.

Histopathologisch umfasst das Adenokarzinom NOS der Speicheldrüsen ein weites Spektrum glandulärer beziehungsweise duktaler Differenzierungsformen mit infiltrativem Wachstum [Lang et al., 2005]. Während Tumoren mit ausgeprägter duktaler Differenzierung, minimaler nukleärer Variabilität und wenigen Mitosen als "low-grade" eingestuft werden, sind Tumorformationen mit solidem Wachstumsmuster, hyperchromatischen, pleomorphen Kernen, zahlreichen Nekrosen und Mitosen wie im aktuellen klinischen Fall als "high-grade" Malignome zu klassifizieren [Auclair and Van der Wal, 2005].

Da unterschiedliche Epithelien durch typische Expressionsmuster verschiedener Antigene - wie den Zytokeratinen (CK) - charakterisiert werden, können immunhistochemische Zusatzuntersuchungen helfen, das Ursprungsgewebe eines Tumors zu identifizieren. Während Plattenepithelkarzinome typischerweise CK1-6 exprimieren, finden sich CK7 und CK20 in Zylinderepithelien und somit typischerweise in Adenokarzinomen [Thomas und Moll, 2001], wodurch auch im vorliegenden Fall die Diagnose zusätzlich verifiziert werden konnte. Aufgrund des in den "Staging"-Untersuchungen zusätzlich detektierten Adenokarzinoms NOS der Lunge musste im aktuellen klinischen Fall eine orale Metastase seitens eines primären Bronchialkarzinoms differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden. Diese wurde durch immunhistochemische Zusatzuntersuchung mit dem Thyroidalen Transkriptionsfaktors-1 (TTF-1) ausgeschlossen. Dabei handelt es sich um einen schilddrüsen- und lungenspezifischen Marker, der bei Karzinomen, ausgehend von einem dieser Organe, exprimiert wird [Reis-Filho et al., 2000; Chang et al., 2004].

Die Prognose des Adenokarzinoms NOS der Speicheldrüsen richtet sich neben dem klinischen Stadium auch nach dem Malignitätsgrad. Die 15-Jahres-Überlebensrate für "low-grade", "intermediate-grade" beziehungsweise "high-grade" Karzinome wird mit 54 Prozent, 31 Prozent beziehungsweise 3 Prozent angegeben [Auclair and Van der Wal, 2005]. 27 bis 49 Prozent der Patienten entwickeln Lymphknotenmetastasen, 33 bis 37 Prozent Fernmetastasen [Li et al., 2004; Lang et al. 2005].

Dr. Tobias Ettl
Priv. Doz. Dr. Dr. Oliver Driemel
Prof. Dr. Dr. Torsten E. Reichert
Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
Universität Regensburg
Franz-Josef-Strauß-Allee 11
93053 Regensburg
oliver.driemel@klinik.uni-regensburg.de

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zm 97, Nr. 18, 16. 09. 2007, Seite 50-54