Bisphosphonat-assoziierte Osteonekrose des Unterkiefers
Sven Otto, Sigurd Hafner, Michael Ehrenfeld, Christoph Pautke |
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| Abbildung 1a: intraoraler Befund: Fistelbildung im Bereich der attached Gingiva vestibulär des asensiblen Zahnes 47 (Testung mit Kohlendioxidschnee) mit Pusaustritt bei Kompression | Abbildung 1b: präoperatives Orthopantomogramm mit diskret ausgeprägten, radioopak und radioluzent gemischten Arealen in regio 46/47 sowie Erweiterung des Parodontalspalts des Zahnes 47 und verstärkter Zeichnung der Lamina dura. Ein Sequester lässt sich nicht abgrenzen. |
Die Erstbeschreibung Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrosen erfolgte 2003 etwa zeitgleich in drei verschiedenen Beiträgen [Marx, 2003; Wang et al., 2003; Migliorati, 2003]. Seither haben sich Bisphosphonat-assoziierte Osteonekrosen des Kiefers zu einer ernsthaften Nebenwirkung entwickelt, von der insbesondere onkologische Patienten mit
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| Abbildungen 2a und b: klinisches (a) und korrespondierendes fluoreszenzoptisches (b) Bild des intra-operativen Situs nach Darstellung des vestibulären Alveolarfortsatzes von regio 44 bis 47 mit Arrosion der vestibulären Kompakta in regio 46, 4. Der betreffende Knochen zeigt keine Fluoreszenz. | ||
Die meisten bisher publizierten Fälle Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrosen traten bei Patienten mit malignen Grunderkrankungen, insbesondere Mamma-Karzinomen, multiplen Myelomen und Prostata-Karzinomen, auf, die eine intravenöse Behandlung mit stickstoffhaltigen Bisphosphonaten (zum Beispiel: Zoledronat, Pamidronat und Ibandronat) erhielten [Bamias et al., 2005; Abu-Id et al., 2008].
Das klinische Bild Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrosen kann stark variieren, wobei neben dem intra- oder extraoral exponierten Knochen, der das Leitsymptom der Erkrankung darstellt, auch Schmerzen, Schwellungen und entzündliche Veränderungen bis hin zum Abszess, auftreten können [Khosla et al., 2007, Abu-Id et al., 2008]. Aktuelle wissenschaftliche Arbeiten thematisieren intraorale Fistelbildungen sowie eine Beeinträchtigung
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| Abbildungen 3a und b: klinisches (a) und korrespondierendes fluoreszenzoptisches (b) Bild des intra-operativen Situs nach Extraktion der Zähne 46 und 47. Es fällt ein nekrotisches und unvollständig sequestriertes Knochenareal im lingual-interradikulären Bereich der Zähne 46 und 47 mit vermindeter Fluoreszenz auf. Die hier sichtbare rötliche Fluoreszenz wird typischerweise durch die bakterielle Besiedlung verursacht. | ||
Fallbericht
Eine 47-jährige Patientin wurde aufgrund von Schmerzen im Bereich des Unterkiefers rechts sowie einer seit zwei Monaten bestehenden, zunehmenden Beeinträchtigung der Sensibilität im Bereich der Unterlippe rechts in unsere Klinik überwiesen. Mehrere bereits alio loco initiierte antibiotische Therapieversuche mit Augmentan (Amoxicillin/Clavulansäure) sowie Sobelin (Clindamycin) waren nicht erfolgreich und wurden von der Patientin aufgrund von Unverträglichkeiten abgesetzt.
Die allgemeine Anamnese der Patientin ergab das Vorliegen eines skelettal metastasierenden Mamma-Karzinoms (Erstdiagnose: 1996). Die Patientin wurde nach Ablatio mammae rechts im Bereich der Axilla rechts bestrahlt und erhielt mehrere Chemotherapie-Zyklen. Aufgrund einer Wirbelkörpermetastase mit anschließender Spondylodese sei es zu einer inkompletten Querschnittssymptomatik ab Th 6 gekommen. Die Medikamentenanamnese der Patientin ergab eine von 2000 bis 2005 erfolgte intravenöse Therapie mit Zoledronat 4 mg (vierwöchentlich), seit 2005 Therapie mit Ibandronat 6 mg
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| Abbildungen 4a und b: klinisches (a) und korrespondierendes fluoreszenzoptisches (b) Bild des intra-operativen Situs nach weitgehender Abtragung der nekrotischen Knochenanteile vor dem Glätten scharfer Knochenkanten. Es zeigt sich eine deutliche Fluoreszenz nach Nekroseabtragung. Die im fluoreszenzoptischen Bild erkennbare Fluoreszenzauslöschung in den zentralen Arealen der Knochenwundhöhle ist durch die Knochenblutung bedingt. Intraoperativ war unter Absaugung des Blutes auch in diesen Bereichen eine deutliche Fluoreszenz erkennbar. | ||
Die extraorale Untersuchung der Patientin bestätigte eine ausgeprägte Hypästhesie im Bereich der Unterlippe rechts mit teilweise eingeschränkter / teilweise aufgehobener Spitz-Stumpf-Diskrimination. Die intraorale Untersuchung ergab das Vorliegen einer Fistel im Vestibulum regio 47 (siehe Abbildung 1a). Bei Palpation dieses druckdolenten Areals kam es zum Austritt von Pus. Die Zähne 46 und 47 erwiesen sich als asensibel. Die radiologische Untersuchung (Orthopantomogramm (siehe Abbildung 1b) und digitale Volumentomographie) zeigten gemischt radioluzente und radio-opake Areale in regio 46/47 in unmittelbarer Nähe des Canalis mandibulae rechts.
Vor dem Hintergrund der anamnestischen Angaben (skelettal metastasierendes Mamma-Karzinom und intravenöse Therapie mit Bisphosphonaten), den klinischen Befunden (ausgeprägte Hypästhesie im Versorgungsgebiet des Nervus alveolaris inferior rechts und Fistelbildung mit Pusaustritt) sowie den beschriebenen radiologischen Befunden ergab sich der Verdacht auf das Vorliegen einer Bisphosphonat-assoziierten Osteonekrose des Unterkiefers rechts. Differentialdiagnostisch kam vor allem eine metastatische Infiltration durch das bekannte skelettal metastasierende Mamma-Karzinom der Patientin in Frage.
Nach Aufklärung der Patientin über die Verdachtsdiagnosen sowie Besprechung der therapeutischen Alternativen erfolgte die Entscheidung zur chirurgischen Intervention, wobei präoperativ eine antibiotische Therapie mit Doxicyclin 100 mg (1-0-1) oral empfohlen wurde, die neben der antimikrobiellen Wirkung eine intraoperative Visualisierung von vitalen und nekrotischen Knochenarealen, wie von Pautke et al. beschrieben, ermöglicht [Pautke et al., 2009 a].
Nach dieser Vorbehandlung einschließlich lokal desinfizierender Spülungen erfolgte die stationäre Aufnahme der Patientin zur Exploration des Unterkiefers rechts regio 44 bis 48, zur Extraktion der Zähne 46 und 47, die sich im Bereich des nekrotischen Knochens befanden, und zur Fluoreszenz-orientierten Nekroseabtragung (intraoperativer Situs siehe Abbildungen 2 bis 4), wobei diese auf der Anreicherung sowie den Fluoreszenz-Eigenschaften der präoperativ verabreichten Tetrazyklin-Präparate beruht und intraoperativ als ein wertvolles Instrument zur Unterscheidung von vitalem und nekrotischem Knochen genutzt werden konnte. Nach abschließender modellierender Osteotomie scharfer Knochenkanten erfolgte die plastische Deckung der Wunde. Der postoperative Verlauf gestaltete sich unter intravenöser antibiotischer Therapie mit Augmentan (2,2 g, 1-1-1) komplikationslos. Auffällig war eine bereits am zweiten und dritten postoperativen Tag deutliche Besserung der Sensibilität im Bereich der Unterlippe rechts. Am vierten postoperativen Tag konnte die Patientin bei regelrechten Wundverhältnissen aus unserer stationären Behandlung entlassen werden. Im Rahmen weiterer ambulanter Kontrollen zeigte sich ein regelrechter Heilungsverlauf (siehe Abbildungen 5a und b) sowie eine nahezu vollständige Normalisierung der Sensibilität im Bereich der Unterlippe rechts.
Die histologische Aufarbeitung des eingesandten Gewebes bestätigte das Vorliegen nekrotischen Knochens sowie Zeichen einer chronischen Entzündung. Die klinische Verdachtsdiagnose Bisphosphonat-assoziierte Osteonekrose des Unterkiefers rechts wurde somit bestätigt. Hinweise für eine metastatische Infiltration durch das vorbekannte Mamma-Karzinom ergaben sich nicht.
Diskussion
Gefühlsstörungen im Versorgungsgebiet des Nervus alveolaris inferior im Rahmen von entzündlichen Veränderungen des Unterkiefers sind ein seit Langem bekanntes Phänomen und wurden erstmals 1896 von Vincent beschrieben [Vincent, 1896]. Die Beteiligung des Nervus
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| Abbildung 5a: intraoraler Befund vier Wochen postoperativ: Es zeigen sich reizlose Wundverhältnisse ohne Anhalt für eine Dehiszenz oder Entzündung. | ||
Aktuell ist nicht nur die Pathogenese Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrosen, vor allem das nahezu exklusive Auftreten dieser Erkrankung im Bereich der Kiefer, nicht vollständig aufgeklärt [Allen and Burr, 2009]. Es bestehen auch erhebliche Kontroversen hinsichtlich der adäquaten Therapie. Einige Autoren, insbesondere aus dem anglo-amerikanischen Sprachraum, empfehlen weitgehend konservative Therapie-Schemata, die langzeitige Antibiotikagaben, lokal desinfizierende Spülungen und lediglich oberflächliche Kürettagen beinhalten [Khosla et al., 2007], obwohl unter dieser Therapie nur selten eine Abheilung der Schleimhäute erreicht werden kann [Bamias et al., 2005]. Im Unterschied dazu favorisieren zahlreiche neuere Arbeiten eine chirurgische Intervention [Montebugnoli et al., 2007; Stanton and Balasanian, 2009; Carlson and Basile, 2009; Pautke et al., 2009a], wobei nach präoperativer antibiotischer Therapie eine Entfernung des gesamten nekrotischen Knochens mit anschließender plastischer Deckung sowie postoperativer antibiotischer Therapie empfohlen wird [Otto et al., 2009]. Ein wesentliches Problem dieses Vorgehens besteht in der intraoperativen Visualisierung und Unterscheidung von vitalem und nekrotischem Knochen. Aktuell konnte nachgewiesen werden, dass das Auftreten von Blutungen aus dem Knochen kein sicheres Zeichen für die Vitalität der betreffenden Areale darstellt, da auch in diesen Bereichen histologisch nekrotischer Knochen nachgewiesen werden konnte [Pautke et al., 2009a, Pautke et al., 2009b]. Eine Optimierung der intraoperativen Unterscheidbarkeit von vitalem und nekrotischem Knochen ermöglicht die vor Kurzem von zwei Arbeitsgruppen unabhängig voneinander beschriebenene Fluoreszenz-orientierte Nekroseabtragung, deren Prinzip auf der Anreicherung eines Tetrazyklin-Derivats (Doxicyclin) im Bereich vitalen Knochens nach vorheriger oraler Applikation beruht [Fleisher et al., 2008, Pautke et al., 2009a]. Intraoperativ kann das eingelagerte Doxicyclin aufgrund seiner Fluoreszenz-Eigenschaften mithilfe einer leistungsstarken Fluoreszenz-Lampe (Velscope) visualisiert werden. Dies führt intraoperativ zu einer erheblichen Vereinfachung der Abgrenzung von vitalem und nekrotischem Knochen und erleichtert somit die Festlegung der Abtragungsgrenzen. Erste klinische Ergebnisse sowie die ersten Ergebnisse einer Pilotstudie sind vielversprechend.
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| Abbildung 5b: postoperatives Orthopantomogramm mit Radioluzenz im Sinne des knöchernen Defekts nach Fluoreszenz-orientierter Nekroseabtragung |
Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass das Auftreten einer Hyp- oder Anästhesie im Versorgungsgebiet des Nervus alveolaris inferior sowie von intra- oder extraoralen Fisteln bei Patienten, die intravenöse Darreichungsform von Bisphosphonaten aufgrund von malignen Grunderkrankungen erhalten, Symptome Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrosen darstellen, die auch im frühen Stadium der Erkrankung auftreten können. Eine Erkennung dieser Frühstadien auch durch die behandelnden Zahnärzte ist von besonderer Bedeutung, da bei früher Intervention günstigere Heilungsaussichten bestehen und die resultierenden knöchernen Defekte weniger ausgeprägt sind als bei Therapie von Spätstadien [Vescovi et al., 2008; Mawardi et al., 2009]. Differentialdiagnostisch muss bei Patienten, die Bisphosphonate aufgrund von malignen Grunderkrankungen erhalten, generell an das Vorliegen einer metastatischen Infiltration gedacht werden. Eine histologische Abklärung ist daher zwingend erforderlich.
Die Therapie Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrosen sollte an spezialisierten Zentren erfolgen. Nach anfänglich konservativen Therapieempfehlungen ist aktuell ein Trend zur früheren chirurgischen Intervention mit günstigeren Heilungsaussichten und weniger ausgeprägten knöchernen Defekten erkennbar. Die vor Kurzem beschriebene Methode der Fluoreszenz-orientierten Nekroseabtragung zur Therapie Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrosen stellt in diesem Zusammenhang eine für die Zukunft vielversprechende Methode dar [Pautke et al., 2009a].
Tipp für die Praxis
Hypästhesien im Versorgungsgebiet des Nervus alveolaris inferior und
intraorale Fistelbildungen stellen bei Patienten unter intravenöser
Bisphosphonat-Therapie typische Symptome Bisphosphonat-assoziierter
Osteonekrosen dar, die als Frühzeichen oder sogar als Initialsymptome der
Erkrankung fungieren können. Die
Früherkennung Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrosen ist von
entscheidender Bedeutung, da frühe Interventionen ein weniger invasives
Vorgehen ermöglichen und günstigere Chancen hinsichtlich der
Ausheilung bieten. Da die Mehrzahl
der klinischen und radiologischen Symptome Bisphosphonat-assoziierter
Osteonekrosen unspezifisch ist, muss differentialdiagnostisch eine
metastatische Infiltration durch die der Bisphosphonat-Applikation häufig
zugrunde liegenden malignen Grunderkrankungen in Betracht gezogen werden. Daher ist es
zwingend erforderlich, die durch Kürettage, Biopsie, Sequestrotomie oder
Nekrosebbtragung gewonnenen Gewebebestandteile einer eingehenden histologischen
Aufarbeitung zuzuführen.Dr. Sven Otto
Dr. Sigurd Hafner
Prof. Dr. Dr. Michael Ehrenfeld
PD Dr. Dr. Christoph Pautke
Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
Direktor: Prof. Dr. Dr. Michael Ehrenfeld
Ludwig-Maximilians-Universität
Lindwurmstr. 2 a
80337 München
Sven.Otto@med.uni-muenchen.de
Otto_Sven@web.de
zm 99, Nr. 21, 01.11.2009, Seite 54-58