Ungewöhnliches im Praxisalltag

Mögliche unerwünschte Wirkungen von Bisphosphonaten im Kieferbereich

Bisphosphonate sind aufgrund der nachgewiesenen Effektivität bei Plasmozytom, tumorbedingter Hypercalcämie und bei Knochenmetastasen aus den heutigen Therapieschemata nicht mehr wegzudenken und haben ihren festen Platz in der Osteoporosetherapie. Die Ärzteschaft weist im Deutschen Ärzteblatt vom 02. August 2004 und die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker in der Deutschen Apotheker Zeitung vom 12. August 2004, ganz aktuell auf einen möglichen Zusammenhang zwischen der therapeutischen Anwendung von Bisphosphonaten und therapieresistenten Nekrosen im Bereich der Kieferknochen hin. Aus diesem aktuellen Anlass erscheint der folgende Beitrag.

Bisphosphonate finden seit Jahren Anwendung in der Medizin und sind Analoga des physiologischen Pyrophosphates, bei dem der zentral gebundene Sauerstoff (P-O-PStruktur) durch Kohlenstoff (P-C-P-Struktur) ersetzt wird. Die verschiedenen Präparate unterscheiden sich durch die Liganden am Kohlenstoffatom, von denen eine Seitenkette an die Mineralsubstanz des Knochens bindet und die andere die biologische Aktivität, Kinetik und Toxikologie bestimmt. Bisphosphonate finden verbreitet Einsatz in der Therapie von malignen Erkrankungen, wie dem Plasmozytom, den Knochenmetastasen, der tumorassoziierten Hypercalcämie, dem Morbus Paget und der Osteoporose, ferner auch bei Osteogenesis imperfecta und transitorischer Osteoporose. Die Anwendung unterscheidet sich in der Verabreichungsform, dem Präparat und dessen Wirkpotenz (Tab. 1). Hochpotente Bisphosphonate werden in der Regel intravenös gegeben. Gemeinsames Merkmal aller Therapieschemata ist häufig eine Langzeitanwendung über Jahre [Bartl u. Bartl, 2004, Berenson, 2002].

Bisphosphonate werden auf der Oberfläche des Knochens angereichert und hemmen die Funktion der Osteoklasten und somit den Knochenabbau. Bei Tumormetastasen sollen hierdurch das Wachstum gebremst und die Knochenschmerzen gemindert werden. Bei der Osteoporose führt dies zu einer positiven Knochenbilanz, indem der spongiöse und der kompakte Knochen gleichermaßen an Dichte zunehmen [Bartl u. Bartl, 2004]. Als unerwünschte Wirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, Akute-Phase-Reaktionen, Hautallergien, Augenentzündungen, Hypokalzämien, Hypomagnesiämien und Nierenfunktionsstörungen bekannt und beschrieben [Bartl u. Bartl, 2004; Berenson, 2002].

Offizielle Stellen, wie die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft im Deutschen Ärzteblatt vom 2. August 2004 und die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker in der Deutschen Apotheker Zeitung vom 12. August 2004, weisen ganz aktuell auf einen möglichen Zusammenhang zwischen der therapeutischen Anwendung von Bisphosphonaten und therapieresistenten Nekrosen im Bereich der Kieferknochen hin. Anlass waren aktuelle Publikationen im englischen Sprachraum aus den Jahren 2003 und 2004, die einen möglichen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Bisphosphonaten und Nekrosen des Kiefers aufzeigten.

In unserer ambulanten Behandlung befinden sich zurzeit drei Patienten, die möglicherweise von dieser unerwünschten Wirkung betroffen sind. Dieses nehmen wir zum Anlass, diese Kasuistiken zu beschreiben, um damit auf den Gesamtkomplex dieser neuen Entität im ZMK-Bereich einzugehen.

Fall 1: Eine 65-jährige Patientin, die wegen Osteoporose seit zwei Jahren 70 Milligramm Alendronat einmal pro Woche oral verabreicht bekommt, befindet sich mit einer Wundheilungsstörung mit palpatorisch freiliegendem Knochen Regio 43 und einem Schleimhautdefekt in der Ausdehnung 0,8 x 0,2 Zentimeter (Abb. 1) in unserer ambulanten Behandlung. Sie war zuvor im Oktober 2003 zur ausschließlich extraoralen Eröffnung eines ätiologisch unklaren Kinnabszesses stationär in Behandlung. Im weiteren Verlauf kam es im April 2004 nach Wurzelrestentfernung 43 anderenorts zu einer lokalen Osteomyelitis. Eine Dekortikation Regio 43-33 erfolgte daraufhin im Mai 2004. Klinisch zeigte die vestibuläre Kortikalis keine Blutungszeichen, eine putride Sekretion konnte gesehen werden. Die pathohistologische Aufarbeitung ergab die Diagnose einer granulierenden und fibrosierenden Osteomyelitis. Seitdem stellt sich der Lokalbefund konstant und gegenüber lokalen therapeutischen Maßnahmen therapieresistent dar (Abb. 2). Die Patientin ist zurzeit beschwerdefrei in Beobachtung.

Fall 2: Eine 55-jährige Patientin mit einem Plasmozytom (IgA Kappa Stadium I nach Salmon und Durie; Erstdiagnose 1997) zeigt eine Wundheilungsstörung Regio 35 seit acht Monaten. Neben viermaliger Chemotherapie in den Jahren 1997-1999 und einer Interferon-Therapie 1998 bekam die Patientin seit Januar 2000 Pamidronat intravenös über einen Port intermittierend verabreicht. Im Januar 2004 war der Zahn 35 wegen Beschwerden entfernt worden und im weiteren Verlauf eine Osteotomie Regio 35 wegen Wundheilungsstörung im März erfolgt. Im April erfolgte eine Reosteotomie, bei der pathohistologisch Zystengewebe nachgewiesen werden konnte. Kurzfristig entwickelte sich danach erneut eine Wundheilungsstörung. Der Zahn 34 war zwischenzeitlich wegen Beschwerden in diesem Bereich trepaniert worden (Abb. 3). Die Patientin wurde wegen der therapieresistenten Wundheilungsstörung in unserer Klinik vorgestellt. Intraoral zeigt sich eine kleine, 0,5 x 0,2 Zentimeter große Dehiszenz auf dem palpierbaren Alveolarknochen. Der Zahn 34 wurde temporär mit einer Ca(OH2)-Einlage versorgt, der weitere Verlauf zunächst abgewartet.

Fall 3: Ein 65-jähriger Patient mit einem Plasmozytom (IgA-Kappa Stadium IIIA nach Salmon und Durie; Erstdiagnose 2001) wies eine zuvor spontan aufgetretene Schleimhautläsion Regio 47 lingual bei Erstvorstellung im Juli 2004 auf. Der Patient erhielt seit dem Jahr 2001 Chemotherapien mit Melphalan, Prednison, Ifosfamid, Epirubicin und Etoposid, zum Teil im Rahmen klinischer Studien. Clodronat wurde dem Patienten von Januar 2001 bis Mai 2002 oral sowie Pamidronat 90 mg seit Juni 2002 in vierwöchigem Abstand intravenös verabreicht. Intraoral zeigt sich der in einer Ausdehnung von 0,3 x 0,4 Zentimeter freiliegende Knochen gegenüber Lokaltherapeutika und systemischen Antibiotikagaben therapieresistent (Abb. 4). Die Vitalitätsprobe des Zahnes 47 war positiv. Im Verlauf von sechs Wochen kam es zu einer Hypästhesie der rechten Unterlippe (Vincent-Symptom). Der Patient muss sich aktuell einer weiteren Chemotherapie unterziehen.

Diskussion

Die P-C-P-Bindung der Bisphosphonate ist resistent gegenüber einer enzymatischen Hydrolyse. Die Bisphosphonate werden unverändert vom Körper aufgenommen, abgelagert oder wieder ausgeschieden. Im Gegensatz zur Halbwertszeit im Blut beträgt diese im Skelett viele Jahre. Diese lange Präsenz im Knochen erklärt die lang dauernde Wirkung dieser Medikamentengruppe [Bartl u. Bartl, 2004]. Bisphosphonate hemmen die Reifung, die Aktivierung und die Aktivität von Osteoklasten und fördern deren Apoptose. Diese Wirkung wird auf einer molekularen, enzymatischen (Mevalonsäure-Stoffwechselweg) und einer extrazellulären (Metallomatrixproteasen, Rezeptorinteraktionen) Ebene diskutiert [Berenson, 2002; Marx, 2003; Ruggiero et al., 2004]. Osteozyten sollen aufgrund ihrer Lage im Knochen Mikrofrakturen der Knochenmatrix aufspüren und einen Reparationsreiz aussenden [Plotkin et al. 1999]. Fehlen die Reparationsreize oder können diese nicht durch Osteoklasten umgesetzt werden, soll es zu einer Summation von Mikrofrakturen kommen können. Ferner werden durch den fehlenden Abbau von geschädigtem Knochen keine Wachstumsfaktoren (BMP, ILG1, ILG2, TNF-Alpha, CRP, MCGF, Elastase, IL-6) freigesetzt, die zur Aktivierung und Reifung von Osteoblasten und damit zur Knochenerneuerung und -reparatur benötigt werden [Berenson, 2002; Marx, 2003; Ruggiero et al., 2004]. So wird über eine verminderte IL-6-Produktion auch die Hemmung des Metastasenwachstums im Knochen diskutiert [Marx, 2003]. In Versuchen mit Endothelzellen wurde eine verstärkte Apoptose und verminderte Kapillarbildung nachgewiesen [Ruggiero et al., 2004]. Auch wurden bei den Bisphosphonaten der ersten Generation (Etidronat) bei sehr hohen Dosierungen über einen längeren Zeitraum Mineralisationsstörungen beobachtet. Auch im heutigen therapeutischen Bereich der Bisphosphonate konnten nicht mineralisierte Knochenanteile (osteomalazische Anteile) beobachtet werden [Bartl und Bartl, 2004].

Ruggiero et al. beobachteten in einem Zeitraum von 2001 bis 2003 63 Patienten mit der Diagnose einer therapieresistenten Osteomyelitis des Kiefers bei chronischer Bisphosphonateinnahme. 56 Patienten bekamen Bisphosphonate intravenös über einen Zeitraum von mindestens einem Jahr, sieben Patienten bekamen das Medikament oral verabreicht. Klinisch fanden sich nicht heilende Extraktionsalveolen oder freiliegende Kieferknochenanteile, die eine ausgeprägte Therapieresistenz gegenüber lokalem Wunddebridement oder einer Antibiotikatherapie aufwiesen. Bei 38 Prozent der Patienten war der Oberkiefer, bei 63 Prozent der Unterkiefer und bei 23 Prozent alle vier Quadranten betroffen. Nur 14 Prozent der Patienten hatten keinen dentoalveolären Eingriff in der Vorgeschichte. Bei der Mehrzahl der Patienten wurden die nekrotischen Anteile operativ entfernt [Ruggiero et al., 2004]

Marx berichtete 2003 über 36 Fälle von Patienten mit schmerzhaften freiliegenden Knochenanteilen im Kiefer, die Pamidronat oder Zoledronat erhalten hatten. Die Hälfte der Patienten hatten ein Plasmozytom, 17 eine tumorbedingte Hypercalcämie und ein Patient eine Osteoporose. In 80,5 Prozent war der Unterkiefer, in 14 Prozent der Oberkiefer und in 5,5 Prozent beide Kiefer betroffen. In 77,7 Prozent der Fälle war eine Zahnextraktion die Ursache, bei den restlichen Patienten lag ein Spontanprozess vor [Marx, 2003].

Schwartz publizierte 2004 weitere 15 Fälle von therapieresistenten Nekrosen des Kiefers [Schwartz, 2004]. Migliorati berichtete über fünf Patienten mit einer intraoralen Knochennekrose bei Pamidronat- oder Zoledronattherapie in einem Beobachtungszeitraum von einem Jahr. Bei drei Patienten war der Unterkiefer spontan betroffen, bei zweien war eine Zahnextraktion zuvor erfolgt [Migliorati, 2003].

In einer Vielzahl der Literaturfälle lag eine Kombinationstherapie mit weiteren zytotoxischen Medikamenten im Rahmen einer Chemotherapie oder eine Cortisontherapie vor. Nur in wenigen Fällen erfolgte eine singuläre Medikation mit Bisphosphonaten, wie bei unserer Patientin „Fall 1“. Es ist denkbar, dass neben den möglichen Wirkungen der Bisphosphonate eine Verstärkung der Nekrosewirkung durch die Chemotherapeutika erfolgen kann [Ruggiero et al., 2004]. So wurde prinzipiell ein um den Faktor 4 erhöhtes Nekroserisiko bei Malignompatienten bei der Auswertung von 5,5 Millionen Patienten beobachtet [Tarassof et al., 2003].

Große Unsicherheit findet sich bei den therapeutischen Empfehlungen. Marx empfahl, keine großflächigen Wunddebridements, Dekortikationen oder Zahnentfernungen durchzuführen, da diese nur zu größeren Defektarealen führen [Marx, 2003]. Ruggiero konnte beobachten, dass Wunddebridements des Knochens oftmals nicht den gewünschten Erfolg brachten und intraoperativ die Unterscheidung zu dem gesunden Knochen aufgrund einer häufig fehlenden Knochenblutung schwierig war [Ruggiero et al., 2004]. Dies deckt sich auch mit unseren Beobachtungen. Marx und Migliorati empfahlen eine moderate lokale Therapie mit Spülungen, desinfizierenden Detergenzien und kurzfristigen Kontrollintervallen [Marx, 2003; Migliorati, 2003]. Ferner empfahl Marx eine Intervall- oder Langzeitantibiotikagabe. Andere Autoren [Migliorati, 2003] konnten jedoch in einer solchen Maßnahme keinen Nutzen sehen.

Bisphosphonate sind aufgrund der nachgewiesenen Effektivität bei Plasmozytom, tumorbedingter Hypercalcämie und bei Knochenmetastasen aus den heutigen Therapieschemata nicht mehr wegzudenken und haben ihren festen Platz in der Osteoporosetherapie [Bartl u. Bartl, 2004; Berenson, 2002]. Daher sollte prinzipiell die Überlegung erfolgen, ob bei der Anwendung von Bisphosphonaten eine prätherapeutische intraorale Befunderhebung analog der etablierten Fokussanierung vor einer geplanten Strahlentherapie und engmaschige Kontrollen, auch auf lange Sicht, fest angesetzt werden sollten. Inwieweit es sich bei unseren und durch die anderen Autoren beschriebenen Patienten um eine unerwünschte Wirkung der Bisphosphonate handelt, obliegt sicherlich noch weiterer Klärung, ebenso wie auch der Auswertung der Berichtsbögen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ).

Sebastian Hoefert
Prof. Dr. Dr. Harald Eufinger
Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
– Plastische Operationen –
Akademisches Lehrkrankenhaus der
Ruhr-Universität Bochum
Dorstener Str. 151
45657 Recklinghausen

Präparat

Relative Wirkpotenz

Verabreichungsform

Indikationen

Etidronat (Diphos®, Didronel®)

1

per os

Morbus Paget, Osteoporose, Knochenmetastasen, (Plasmozytom)

Clodronat (Ostac®, Bonefos®)

10

per os, intravenös

tumorbedingte Hypercalcämie, Knochenmetastasen, Plasmozytom, (Osteoporose)

Tiludronat (Skelid®)

10

per os

Morbus Paget

Pamidronat (Pamidronat®, Aredia®)

100

intravenös

tumorbedingte Hypercalcämie, Knochenmetastasen, Plasmozytom

Alendronat (Fosamax®)

1000

per os, intravenös

Morbus Paget, Osteoporose, tumorbedingte Hypercalcämie, (Plasmozytom)

Risedronat (Actonel®)

5000

per os

Osteoporose, Morbus Paget

Ibandronat (Bondronat®)

10.000

per os, intravenös

Knochenmetastasen, tumorbedingte Hypercalcämie, (Osteoporose, Plasmozytom)

Zoledronat (Zometa®)

20.000-100.000

intravenös

Knochenmetaststasen, tumorbedingte Hypercalcämie, Plasmozytom, (Osteoporose)

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