Gastroenterologie

Anti-Interleukin-12-Antikörper wirkt bei aktivem Morbus Crohn

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen sind pathogenetisch bislang schwer fassbar. Daher ist trotz Fortschritten in (Früh-)Diagnostik und Behandlung noch kein ursächlich wirkendes Medikament gefunden worden. Die bisher angebotenen Therapien sind eher mitigierend wirksam – nicht selten auch belastet mit erheblichen Nebenwirkungen. Dies scheint sich nun nach den Ergebnissen einer ersten Studie mit einem Anti-Interleukin-12- Antikörper (Anti-IL12-Ak) zu ändern.

Eine der heute favorisierten Theorien zur Entstehung der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn hebt auf eine überschießende Immunreaktion auf Bakterien durch das in der Darmmukosa beherbergte Immunsystem ab. Die Abbildung oben zeigt, dass im Zuge dieser Immunreaktion eine Reihe von Lymphozyten aktiviert werden, die wiederum zu einer verstärkten Bildung von entzündlichen Zytokinen wie Interleukin-12 (IL12) führen. Wie Fabio Cominelli vom Medizinischen Forschungszentrum der Universität von Virginia in Charlottesville (USA) in einem Kommentar zu den ersten Ergebnissen mit dem Anti-IL12-Ak bei Patienten betont, stellen diese Zytokine in Kooperation mit Th1-Helferzellen einen der wichtigsten Mechanismen für die Aufrechterhaltung chronischer Entzündungen – auch nach dem Verschwinden der primär auslösenden Antigene – dar.

Sicherheitsstudie an 79 Patienten

Die von Peter J. Mannon, Ivan J. Fuss und Mitarbeitern von der Anti-IL12 Crohn’s Disease Study Group an den National Institutes of Health (NIH) in Bethesda, Massachusetts, USA, vorgestellte frühe Phase-IIStudie erfasste 79 Patienten mit aktivem Morbus Crohn. Angewendet wurde in doppelblindem Design der monoklonale humane Antikörper, der noch nicht unter einem eigenen Namen registriert ist. Nach der Zusammensetzung der Studiengruppe zu schließen, entwickeln die NIH das neue Medikament zusammen mit den Firmen Wyeth und Abbott.

Die Studie hatte primär nicht das Ziel, einen Wirksamkeitsnachweis zu führen, sondern die Sicherheit des Antikörpers zu belegen und einen möglichen Therapieplan zu etablieren, der dann in weiteren Studien zu erhärten wäre. Erst als sekundäres Ziel wurde ein möglicher therapeutischer Effekt erfasst.

Die klinische Wirkung wurde nach der internationalen Symptomskala „Crohn’s Disease Activity Index (CDAI)“ bestimmt. Ein Ansprechen auf die Medikation wurde bei einem Rückgang des CDAI um 100 Punkte angenommen, eine Remission bei einem Rückgang des CDAI unter 150 Punkte.

Die Studie wurde in vier Gruppen durchgeführt: Alle Patienten erhielten insgesamt sieben Injektionen mit dem Antikörper oder Plazebo. Pro Woche erfolgte eine Injektion. Es wurden entweder ein oder drei Milligramm des Antikörpers pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht. In der Kohorte 1 wurde zwischen der ersten und zweiten Injektion ein Intervall von vier Wochen gelassen. In der Kohorte 2 erfolgten die Injektionen an sieben aufeinander folgenden Wochen. An die aktive Studienphase schloss sich eine Verlaufskontrolle über 18 Wochen an.

Erste Ergebnisse zeigen klinischen Effekt

Einen statistisch zu sichernden Effekt des neuen Antikörpers fanden die Untersucher lediglich in der Kohorte 2 bei denjenigen Patienten, welche die höhere Dosis erhalten hatten. Die Ansprechrate unter Verum betrug hier 75 Prozent der Patienten im Unterschied zu 25 Prozent in der Plazebogruppe (wegen der im Verlauf der Erkrankung erwartbaren Spontanremissionen liegt diese Plazeborate in der Norm). Die Unterschiede waren auf dem Niveau von p = 0,03 statistisch signifikant.

Nach 18 Wochen Nachbeobachtungszeit fanden sich noch immer Unterschiede zwischen beiden Gruppen. Patienten, die das Verum erhalten hatten, zeigten noch zu 69 Prozent ein Ansprechen auf die Medikation im Unterschied zu 25 Prozent in der Plazebogruppe. Doch war dieser Unterschied angesichts der in dieser Gruppe nach 18 Wochen mit n = 13 relativ geringen Patientenzahl mit p = 0,08 nicht mehr statistisch zu sichern.

Der positive klinische Befund ging mit einer gleichsinnigen Abnahme von wichtigen Zytokinen mit Schlüsselfunktion im chronifizierten Entzündungsprozess einher: Interleukin- 12, Interferon-ã und dem Tumornekrosefaktor- á.

In der Diskussion konstatieren die Untersucher, dass der Effekt des eingesetzten Anti- IL12-Ak in der Dosis von drei Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht in der Regel rasch, das heißt nach drei Wochen, einsetzte und bei fast allen Patienten noch nach 18 Wochen sichtbar war, wenn sich auch die Differenz gegen Plazebo statistisch nicht mehr sichern ließ.  

Die Nebenwirkungen waren bis auf Reizungen an den Einstichstellen, die für diesen Typ der Injektion üblich sind, ausgesprochen gering. Über die Bildung von Antikörpern gegen den humanen Anti- IL12-Ak lässt sich nach dieser recht kurzen Beobachtungszeit noch nichts sagen – nach Erfahrungen mit anderen humanen Antikörpern ist jedoch eine derartige, die Therapie limitierende Entwicklung nicht ausgeschlossen.

Ebenfalls wird es wichtig sein, die Infektionsanfälligkeit unter Anti-IL12-Ak sorgfältig im Auge zu behalten, auch wenn sich in dieser relativ kleinen Studie keine Unterschiede zwischen Verum und Plazebo zeigten.

Fazit

Mit dieser Studie ist ein Weg aufgezeigt, der in wirksame Therapieschemata für Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen münden könnte. Grundsätzlich bestätigt wurde, dass sich vieles vom pathogenetischen Geschehen in der Darmmukosa abspielt – sie ist das größte Immunorgan des menschlichen Körpers. Auch scheint die Rolle der Zytokine beim Beginn und der Aufrechterhaltung der Crohnschen Erkrankung richtig eingeschätzt worden zu sein.

T. U. Keil