Stellungnahme der DGZMK

Zahnärztliche Betreuung von Patienten unter/nach Bisphosphonat-Medikation

Gemeinsame wissenschaftliche Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde (DGZMK), der Arbeitsgemeinschaft (AG) Kieferchirurgie und der Deutschen Gesellschaft für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie (DGMKG)

Einleitung

Bisphosphonate (BP) werden seit über 20 Jahren erfolgreich beim multiplen Myelom und bei ossärer Metastasierung solider Tumoren, aber auch bei Osteoporose und anderen Knochenstoffwechselstörungen eingesetzt. Rasch progrediente Erkrankungsverläufe können mit Erfolg behandelt werden [30, 33]. Chemisch ähneln die BP dem Pyrophosphat, das unter anderem als endogener Regulator der Knochenmineralisation Bedeutung hat. Im Gegensatz zu dessen Phosphor-Sauerstoff-Phosphor-Bindung (PO-P-Bindung) weisen alle BP eine gegenüber enzymatischer Spaltung und saurer Hydrolyse resistente Phosphor-Kohlenstoff-Phosphor-Bindung (P-C-P-Bindung) im Zentrum der Strukturformel auf [29]. Sie vermindern vor allem die osteoklastäre Resorption und erzielen damit eine positive Gewebebilanz im Knochen. BP werden kovalent an den Hydroxylapatit des Knochens gebunden, die Halbwertszeit kann je nach Medikament zwischen wenigen Monaten und Jahren betragen.

BP werden intravenös oder oral verabreicht. Das Nebenwirkungsprofil wird seit Jahren als günstig beurteilt (orale BP: Gastrointestinale Beschwerden; parenterale BP: Akute-Phase-Reaktion, selten nephrotoxische Nebenwirkungen unter anderem [10]).

Kiefernekrose (ONJ)

2003 erschienen die ersten Fallberichte von Kiefernekrosen (osteonecrosis of the jaw = ONJ) unter BP-Medikation [8, 21, 25]. Bei den Patienten mit meist onkologischen Erkrankungen waren häufig zahnärztliche oder kieferchirurgische Maßnahmen der ONJ vorausgegangen. Vor diesem Hintergrund stellte die Pharma-Industrie in einem „Letter to the Editor“ den kausalen Zusammenhang zwischen BP und ONJ in Frage [38]. Hinsichtlich der komplexen pharmakologischen Wirkungsweisen [35] und der Hypothesen zur ONJ-Pathogenese [13] sei auf die Literatur verwiesen.

Eine retrospektive Übersichtsarbeit [32] berichtete 2004 von 63 Patienten mit ONJ aus einem Beobachtungszeitraum von nur 34 Monaten. Patienten mit primären Kopf-Hals-Malignomen, Zustand nach Kopf-Hals-Bestrahlung und dem Nachweis von Kiefermetastasen wurden nicht berücksichtigt, so dass wichtige, potentielle kausale Co-Faktoren (Begleitfaktoren) einer Kiefernekrose ausgeschlossen waren. Unter diesen strengen Einschlusskriterien fanden sich 44 Prozent Patienten mit multiplem Myelom und 32 Prozent Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom sowie Erkrankte mit Prostata-Karzinom (5 Prozent) und anderen Tumoren (6 Prozent). Allerdings litten 13 Prozent der betroffenen Patienten an keiner onkologischen Erkrankung, sondern erhielten BPs wegen einer Osteoporose. Alle Patienten hatten ein Amino-BP erhalten (Pamidronat, Zoledronat bei TU-Patienten, Alendronat, Risedronat bei Osteoporose). Nicht bei allen Patienten konnte eine Keimkontamination des Knochens (dentogene Infektionen) oder eine kieferbezügliche Weichteilknochenwunde (Zahnextraktionen, Kieferoperationen) nachvollzogen werden. Seither häufen sich Fallsammlungen, so dass der Eindruck einer progredienten Erkrankungshäufigkeit entsteht [17, 7, 24, 27].

In einer aktuellen Literaturübersicht berichten Abu-Id et al. [1] über 422 betroffene Patienten (349 Patienten aus der Literatur, 54 Fälle einer Umfrage und 19 behandelte Fälle). Dabei sind die geläufigen Grundleiden (multiples Myelom, metastasiertes Mammabeziehungsweise Prostata-Karzinom und andere maligne Tumoren), aber auch Osteoporose und Morbus Paget vertreten. Bei 38 von 73 gut dokumentierten Patienten (54 Fälle der Umfrage und weitere 19 Fälle) war der Osteonekrose eine Zahnentfernung oder eine sonstige chirurgische Maßnahme in der Mundhöhle vorausgegangen. Spontan aufgetretene Nekrosen fanden sich bei zehn von 73 Patienten in bezahnten, bei 25 von 73 Patienten in unbezahnten Kieferabschnitten.

Insgesamt verdichtet sich anhand der Fallsammlungen der Eindruck, dass ein relevantes Risiko für eine BP-assoziierte ONJ bei Patienten besteht, die wegen einer malignen Grunderkrankung in hoher Dosis über längeren Zeitraum eine intravenöse BP-Medikation erhalten [6].

Auch wenn kein direkter Vergleich mit Bisphosphonaten möglich ist, fanden sich doch ähnliche Kiefernekrosen bereits im 19. und 20. Jahrhundert bei Arbeitern in Fabriken, die über längere Zeit bei der Herstellung der Zündholzköpfe Dämpfe von gelbem und weißem Phosphor eingeatmet hatten [16]. Diese Kiefernekrosen führten zu Knocheneiterungen mit intra- und extraoralen Fistelbildungen. Der Geruch und die Unfähigkeit, normal zu essen, isolierte die Betroffenen sozial, und in 20 bis 50 Prozent der Erkrankten führte die Kiefernekrose, teilweise durch Suizid, zum Tod [26]. Das Verbot des gelben Phosphors bei der Zündholzherstellung 1912 führte zur Ausrottung der „Phossy Jaw“ genannten Erkrankung und damit zum Auslöschen einer Berufskrankheit.

Co-Faktoren

Die Pathogenese der BP-ONJ ist noch unklar. Dennoch bestehen Hinweise auf ein multifaktorielles Geschehen, ähnlich wie bei der Osteoradionekrose. Die Kombination von BP-Medikation mit

• enossaler Infektion/Keimbesiedlung (dentogene Infektionen),

• Weichteil-Knochen-Wunden (Extraktionen, chirurgische Eingriffe, spontane Zahnverluste, Druckstellen, Mikrotrauma),

• Kopf-Hals-Strahlentherapie (primäre Osteoradionekrose möglich),

• Knochendestruktion durch enossale Metastasen,

• systemischer Chemotherapie,

• immunsuppressiver Therapie und/oder

• Cortison-Langzeittherapie,

in verschiedenen Konstellationen, muss als Risiko unterschiedlicher Ausprägung angesehen werden. Die Strahlentherapie von Kiefermetastasen unter BP-Medikation stellt ein besonders hohes Risiko dar [14]. Das individuelle Risikoprofil wird neben den genannten Co-Faktoren nachhaltig durch Applikations-Art (i.v. versus oral), Dosis, Therapiedauer und BP-Typ beeinflusst [6].

Diagnostik

Die BP-assoziierte ONJ ähnelt klinisch und radiologisch der Osteoradionekrose [12, 1]. Auch hier ist der langfristig freiliegende Knochen ohne Tendenz zur Sekundärheilung das Leitsymptom. Auffällig bei der BPassoziierten ONJ ist der meist stark ausgeprägte Foetor ex ore, der auf eine Superinfektion hindeuten kann.

Im Röntgenbild können pathologische Veränderungen vollständig fehlen. Auffällig ist der radiologische und intraoperative Befund der „persistierenden Alveolen“: Auch Monate nach Zahnentfernung oder spontanem Zahnverlust bleiben die Kortikaliswandungen der Alveolen erhalten, ohne einerseits eine knöcherne Durchbauung und andererseits eine durch progrediente Osteolyse fortschreitende Destruktion zu zeigen [15]. Da BP die Aktivität von Osteoklasten und Osteoblasten reduzieren, resultiert ein insgesamt vermindertes bone remodelling, so dass das Sistieren reparativer und resorptiver Vorgänge in der Alveole dadurch plausibel nachvollziehbar ist. Daneben zeigen sich oft Parodontalspalt-Verbreiterungen. Gegebenenfalls sind weiterführende diagnostische Maßnahmen wie CT, MRT oder eine szintigraphische Untersuchung angezeigt.

Behandlungsempfehlungen

Das Betreuungskonzept umfasst die Prophylaxe vor und die Prävention/Früherkennung während/nach einer BP-Therapie sowie die Behandlung der manifesten BP-assoziierten ONJ. Wichtig ist nochmals der Hinweis, dass das individuelle Risiko einer BP-assoziierten ONJ abhängig ist von der jeweiligen BP-Medikation (Typ, Applikations-Art, Dosierung, Medikations-Dauer), von der Grunderkrankung und von etwaigen Co-Faktoren. Insofern gelten die nachfolgenden Empfehlungen in erster Linie für Patienten mit einem relevanten Risiko (intravenöse, hochdosierte, langfristige BP-Medikation bei maligner Grunderkrankung).

1. Prophylaxe vor Bisphosphonat-Medikation

Solange die Pathogenese der BP-assoziierten ONJ nicht weiter geklärt ist, sollten alle Patienten vor BP-Therapie klinisch und röntgenologisch untersucht und chronisch entzündliche Prozesse im intraoralen Schleimhaut- und Kieferbereich saniert werden. Der BP-verordnende Arzt überweist hierzu an einen Zahnarzt und/oder MKG-Chirurgen [13]. Dieser evaluiert das individuelle Risikoprofil unter Berücksichtigung der oben genannten Kriterien, führt eine Röntgenuntersuchung durch (um auch versteckte, enossale Befunde zu erfassen) und legt einen Sanierungsplan fest, der folgende Inhalte berücksichtigen soll:

a. Beratung und Aufklärung über das Risiko einer Kiefernekrose unter und nach Bisphosphonat-Therapie

b. Sanierung potentieller entzündlicher Prozesse im Kiefer- und Mundhöhlenbereich

c. Glätten scharfer Knochenkanten

d. Restaurative Maßnahmen an erhaltungswürdigen Zähnen

e. Intensivierung der Mundhygiene

f. Überprüfung des tegumental getragenen Zahnersatzes auf das Risiko von Druckstellen

g. Einbinden in ein kontinuierliches Recall

Invasive prophylaktische Maßnahmen, insbesondere prophylaktische Zahnentfernungen, sollten dabei Patienten mit hohem Risikoprofil vorbehalten bleiben.

Für den Zahnerhalt ist bei der BP-Medikation zu beachten, dass wichtige Unterschiede zum Patienten vor Strahlentherapie bestehen: Es liegen keine Hinweise auf eine raschere Progredienz konventioneller Karies (als Pendant zur „Strahlenkaries“), eine pharmakogene Xerostomie (als Pendant zur Radioxerostomie) oder eine erhöhte Vulnerabilität der Mukosa (als Pendant zur Strahlenfibrose) vor. Auch die Pathogenese der Osteoradionekrose und der BP-assozierten ONJ unterscheiden sich grundlegend. Die Entscheidung zur Zahnentfernung unterliegt deshalb anderen Kriterien als bei der präradiotherapeutischen Zahnsanierung [9]. Prognostisch entscheidend sind nicht kariöse Läsionen an Prädilektionsstellen (Zahnhals, Schneidekanten), sondern der Parodontalzustand. Während sich ein bis zwei Jahre nach einer Strahlentherapie die parodontale Keimflora weitgehend normalisiert hat [3], werden von Patienten mit BP-assoziierter ONJ anamnestisch gehäuft Spontanverluste oder Entfernungen gelockerter Zähne genannt. Vor Beginn einer BP-Medikation mit relevantem Risikoprofil sollten deshalb Zähne mit nicht in absehbarer Zeit sanierbaren parodontalen Schädigungen entfernt werden.

Die Zahnsanierung sollte bei Hochrisiko-Patienten vor Beginn einer BP-Behandlung abgeschlossen sein. Wünschenswert wäre hier ein Intervall zwischen Sanierung und Beginn der BP-Therapie von 14 Tagen, allerdings gibt es hierzu wenige belastbare Daten in der Literatur. Nach Bamias et al. [6] betrug die Inzidenz der BP-ONJ bei einer Therapiedauer von vier bis zwölf Monaten 1,5 Prozent gegenüber 7,7 Prozent bei 37 bis 48 Monaten. Unter vier Monaten Therapiedauer wurde keine Manifestation beobachtet. Da das Eintreten etwaiger Therapiefolgen verzögerter auftreten wird als bei einer Kopf-Hals-Strahlentherapie, ist das Zeitintervall zwischen Zahn-/Mundhöhlensanierung und Therapiebeginn nicht so streng zu sehen.

2. Vorsorge und Diagnostik bei Bisphosphonat-Therapie

Patienten mit einer BP-Medikation sollten sich regelmäßig alle sechs Monate bei ihrem Hauszahnarzt vorstellen. Bei Beschwerden, insbesondere bei Druckstellen durch einen tegumental getragenen Zahnersatz oder bei progredienter Zahnlockerung, muss frühzeitig der Hauszahnarzt aufgesucht werden.

Bei der Prävention sollte der konservativen gegenüber der operativen Therapie (insbesondere bei Parodontopathien) der Vorzug gegeben werden. Notwendige chirurgische Eingriffe sollten aber nicht verzögert werden und bei Hochrisiko-Patienten unter den gleichen Kautelen erfolgen, wie nach einer tumortherapeutischen Bestrahlung im Kopf-Hals-Bereich. Folgende Empfehlungen können hierzu gegeben werden:

a. langfristige Fortführung des Recalls (mindestens alle drei Monate, insbesondere vor wiederholter BP-Infusion oder bei Bedarf);

b. eingehende Instruktion und Sensibilisierung der Patienten, so dass entsprechende Symptome zeitnah einer gezielten Diagnostik und Therapie zugeführt werden;

c. konservative Sanierung von potentiell infektgefährdeten Veränderungen:

• konservative Therapie inklusive einer individuell angepassten intensiven Mundpflege und vorsichtiger Zahnreinigung;

• frühzeitige exakte endodontische Therapie bei avitalen Zähnen;

d. falls Operationen erforderlich: Eingriffe grundsätzlich durch einen MKGChirurgen, Oralchirurgen oder einen mit dem Krankheitsbild vertrauten Zahnarzt unter folgenden Kautelen:

• möglichst atraumatische Operationstechnik;

• systemische antiinfektive Prophylaxe (zum Beispiel oral Amoxicillin 3 x 750 mg/d oder Amoxicillin + Clavulansäure 3 x 625 mg/d; bei Penicillinallergie: Clindamycin 4 x 300 mg/d bis 4 x 600 mg/d oder Clarithromycin 2 x 250 mg/d) bis zum Abschluss der primären Wundheilung (Nahtentfernung ab dem zehnten postoperativen Tag, gegebenenfalls nach indviduellem Risikoprofil auch später);

• keine Sekundärheilungen, wie bei dentoalveolären Eingriffen sonst häufig üblich (Zahnextraktionen!!), sondern plastische Deckung der Wundareale;

■ gegebenenfalls epiperiostal präparierte Lappen für die plastische Deckung zur Vermeidung einer weitergehenden Minderung der periostalen Nutrition des Kieferknochens [39].

3. Therapie der BP-assoziierten Osteonekrose

Die ONJ ist schwierig zu therapieren, der Therapieverlauf ungewiss. Bei kleinen Befunden kann ein Therapieversuch mit lokaler Revision und/oder langfristiger offener Nachbehandlung unternommen werden. Führt dies nicht zum Erfolg oder liegen ausgedehnte Befunde vor, ist eine Knochenresektion erforderlich. Als Empfehlungen hierfür gelten derzeit:

a. Therapie durch eine chirurgische Einrichtung mit der Möglichkeit zur Behandlung unter Allgemeinnarkose, stationärer Betreuung und parenteraler, antiinfektiver Therapie, wobei die jeweilige Therapie-Indikation vom Behandler abgewogen wird;

b. schonende, aber vollständige Entfernung des nekrotischen Knochens – soweit intraoperativ erkennbar – und (obligatorisch!) histologische Aufarbeitung (auch zum Metastasen- und Rezidiv-Ausschluss);

c. sichere plastische Deckung unter spannungsfreier Mobilisierung ausreichender Weichgewebe oder – falls erforderlich – Lappenplastik;

d. mechanische Schonung des Operationsgebietes (flüssige bis passierte Kost, gegebenenfalls nasogastrale Ernährungssonde oder PEG [perkutane endoskopische Gastrostomie]);

e. da Bisphosphonate über Jahre an den Hydroxylapatit des Knochens gebunden bleiben können, gibt es nach dem heutigen Wissensstand keine Evidenz für eine Unterbrechung der Bisphosphonattherapie. Diese umfangreicheren Eingriffe sollten immer mit dem betreuenden Onkologen besprochen und gegebenenfalls auf eine parallel laufende Tumor-Therapie abgestimmt werden.

4. Implantat-Versorgungen

Bisher liegen nur einzelne Literaturdaten als Hinweis auf ein erhöhtes Risikoprofil zur Entwicklung einer BP-ONJ durch dentale Implantate vor [22]. Ein Patient mit bereits vor BP-Therapie inserierten Implantaten bedarf sicher einer intensivierten Nachsorge [36]. Bis wann vor einer geplanten BP-Therapie unkritisch implantiert werden kann, ist unbekannt. Eine Implantation unter einer laufenden BP-Therapie ist in Abhängigkeit von dem bestehenden Risikoprofil (Grunderkrankung, Art, Dauer und Dosierung der Medikation, Co-Faktoren und mehr) individuell abzuwägen. So lange alternativ suffiziente Versorgungsmöglichkeiten bestehen, sollte zurzeit bei Hochrisiko-Patienten, die eine intravenöse BP-Gabe wegen einer malignen Grunderkrankung erhalten, auf Implantate verzichtet werden. Da die Halbwertszeit der kovalent im Knochen gebundenen BP sehr lange ist, kann ein Zeitintervall zur unkritischen Implantation nach Absetzen einer BP-Therapie bei Hochrisiko-Patienten wahrscheinlich gar nicht angegeben werden.

Besonders kritisch ist die Indikation bei Zustand nach einer BP-ONJ zu sehen. Da das Risiko dieser Patienten als sehr hoch eingeschätzt werden muss, ist zurzeit von einer Implantation grundsätzlich abzuraten. Zu den Indikationen, eine kaufunktionelle Rehabilitation nach ausgeheilter BP-ONJ anzustreben und gegebenenfalls Druckstellen durch tegumental gelagerten Zahnersatz zu vermeiden, stehen weder Literatur-Daten noch klinische Erfahrungen zur Verfügung.

Ausblick

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind drei Anliegen besonders relevant: Die Tatsache, dass unter Bisphosphonattherapie schwer zu behandelnde Kiefernekrosen auftreten können, muss allen bekannt sein, die BP verordnen beziehungsweise applizieren [10].

Da sich die ONJ meist an einem anderen Organ(-system) manifestiert, als dem primären Therapieort, muss die Kommunikation zwischen BP-Verordnenden (häufig Onkologen) und Zahnärzten/MKG Chirurgen verbessert werden. Ziel muss die Etablierung einer langfristigen, peritherapeutischen Betreuung sein.

Forschungsvorhaben richten sich auf die Erforschung der Pathogenese und Ätiologie [34]. Gleichzeitig ist es dringend erforderlich, anhand ausreichend großer Kollektive verlässliche Daten zur Inzidenz der BP-assoziierten ONJ – auch bezogen auf relevante Subkollektive (ossäre Metastasen solider Tumore, Plasmocytom, Osteoporose) – zu erhalten. Die wenigen Literaturangaben [6] verweisen auf Incidenzen zwischen ein Prozent und zehn Prozent. Bei hinreichender Datenlage zur Relevanz der einzelnen Co-Faktoren (BP-Typ, Dosis, Darreichungsform, Grunderkrankung, Begleitmedikation, weitere Therapien, Zahnstatus und mehr) kann zukünftig gegebenenfalls ein individuelles Risikoprofil definiert werden, das den Behandlungsbedarf bis hin zum Recall-Intervall festlegen lässt.

Intravenös verabreichte BP

(häufig bei Patienten mit

malignen Erkrankungen)

Oral verordnete Bisphosphonate

(häufig bei Osteoporose)

Zoledronat (Zometa®)

Pamidronat ( Aredia®)

Ibandronat (Bondronat®)

Ibandronat (Bonviva®)

Alendronat (Fosamax®)

Risedronat (Actonel®)

Tiludronat (Skelid®*)

Clodronat (Ostac®, Bonefos®)

Etidronat (Didronel®, Diphos®)

* nicht zugelassen fürOsteoporose, zugelassen für Morbus Paget