Standortbestimmung Universaladhäsive - Teil 1

Genese und Performance mit lichthärtenden Kompositen

Bernd Haller
,
Die Adhäsivtechnik hat sich einen festen Platz in allen Bereichen der restaurativen Zahnheilkunde erobert. Allen Anwendungsbereichen ist gemeinsam: Das Restaurationsmaterial muss irgendwie an der noch vorhandenen Zahnsubstanz befestigt werden. Eine Anzahl von Adhäsiven mit großer Variabilität ist heute auf dem Markt. Im ersten Teil zeigen wir die Verfahren und die auf dem Markt befindlichen Produkte im Bonding-Dschungel.

Die Frage, wie Universaladhäsive definiert sind, ist nicht einfach zu beantworten, da sich die universelle Verwendbarkeit auf ganz unterschiedliche Aspekte beziehen kann:

• Haftvermittlung zu Schmelz und Dentin mit allen Ätztechniken

• Kompatibilität mit allen Arten von Kompositen (lichthärtend, selbsthärtend, dualhärtend)

• Eignung für direkte und indirekte Restaurationen

• Haftvermittlung zu koronalem Dentin wie zu Wurzelkanaldentin

• Haftvermittlung zu unterschiedlichen metallischen und nicht-metallischen Werkstoffen im Rahmen der Adhäsivbefestigung wie auch bei Reparaturen

Der Weg zu den Universaladhäsiven

• Etch-and-Rinse-Technik mit Phosphorsäure:

Die Erzeugung einer Haftung an Schmelz und Dentin erfordert den Einsatz eines sauren Konditionierungsmittels zur Auflösung von Hydroxylapatit. Die anschließend aufgetragenen Monomere können so in die interkristallinen Mikrohohlräume (Schmelz) beziehungsweise in die erzeugten Mikroporen zwischen den Kollagenfasern (Dentin) eindringen, wodurch eine mikromechanische Verankerung erzeugt wird. Nach vorausgehender Präparation mit rotierenden Instrumenten muss zusätzlich die dadurch verursachte Schmierschicht aufgelöst oder zumindest stark aufgelockert werden, damit das Konditionierungsmittel die darunter liegende Zahnhartsubstanz demineralisieren kann. Traditionell wurde für die Konditionierung Phosphorsäure (PS) verwendet (Abbildung 1a). Während es für die Schmelzhaftung genügt, nach PS-Ätzung, Wasserspray und Trocknen ein hydrophobes Adhäsiv aufzutragen, ist die Herstellung einer Dentinhaftung aufgrund der tubulären Struktur und des Wassergehalts des Dentins deutlich schwieriger. Für die Benetzung des feuchten Dentins mit dem hydrophoben Adhäsiv bedarf es einer Grundierung mit einem Primer, der unter anderem hydrophile Monomere enthält. Die Sequenz PS-Ätzung, Primer-Applikation und Adhäsiv-Vorstrich entspricht dem Vorgehen bei einem klassischen Drei-Schritt-Etch-and-Rinse-System (ER-3S; zum Beispiel GLUMA Solid Bond; OptiBond FL).

Die PS-Ätzung des Dentins ist nicht unproblematisch. Die vollständige Entfernung der Schmierschichtpropfen aus den Tubuli verstärkt den Austritt von Dentinliquor, was im Fall einer unvollständigen Dentinversiegelung durch Primer und Adhäsiv zu einer postoperativen Hypersensibilität führen kann. Das Risiko einer unvollständigen Filmbildung ist bei den Zwei-Schritt-Etch-and-Rinse-Systemen (ER-2S) gegenüber ER-3S-Systemen erhöht. Weitere Probleme der PS-Ätzung des Dentins sind das erschwerte „Wassermanagement“ in dem freigelegten Kollagengeflecht, die Mobilisierung und Aktivierung von Metallomatrixproteinasen, die zur Zersetzung des Kollagens beitragen, und der Entzug von Ca2+-Ionen, die damit für eine mögliche chemische (Ionen-)Bindung nicht mehr zur Verfügung stehen. Studien haben gezeigt, dass eine mehrjährige Wasserlagerung der Proben sowohl bei ER-2S- als auch bei ER-3S-Systemen zu einer Herabsetzung der Dentinhaftung führt [DeMunck et al., 2012].

• Selbstkonditionierung:

Im Vergleich zur PS-Ätzung ist die Konditionierung des Dentins mit sauren Monomeren, die Phosphat-, Phosphonat- oder Carboxylatgruppen enthalten, deutlich weniger aggressiv. Besonderes Interesse gilt dem Monomer 10-Methacryloyl-oxydecyl-dihydrogenphosphat (10-MDP;Abbildung 3), das mit den Ca2+-Ionen des nicht vollständig aufgelösten Apatits wasserunlösliche Salze bilden kann, die sich in Form von „self-assembled nano-layers“ [Yoshida et al., 2012] ablagern. Seitdem das Patent der Firma Kuraray für 10-MDP ausgelaufen ist, verwenden zahlreiche Hersteller dieses funktionelle Monomer in ihren Adhäsiven. Die Qualität der angesprochenen Ionenbindung scheint allerdings von der Reinheit des verwendeten 10-MDP abzuhängen und damit stark produktabhängig zu sein [Yoshihara et al., 2015].

Das Prinzip der Selbstkonditionierung (Abbildung 1b) stellt für die restaurative Therapie eine große Bereicherung dar. Die mit dem Verzicht auf PS-Ätzung verbundene Zeitersparnis beschleunigt den Behandlungsablauf und erleichtert damit speziell bei Patienten mit eingeschränkter Belastbarkeit die Kontaminationskontrolle bis zur Aushärtung des Füllungsmaterials. An unübersichtlichen, schwer zugänglichen Stellen fällt dieser Vorteil stark ins Gewicht. Auch bei den SE-Bondingsystemen unterscheidet man Zwei-Schritt-Systeme (SE-2S), bei denen sich der hydrophile Primer und das hydrophobe Adhäsiv in separaten Fläschchen befinden, und Ein-Schritt-Systeme (SE-1S), sogenannte All-in-one-Adhäsive, die alle drei Funktionen (Conditioner, Primer, Adhäsiv) in sich vereinigen.

Selbstkonditionierung ist jedoch nicht gleich Selbstkonditionierung. Vielmehr unterscheiden sich SE-2S- und SE-1S-Systeme in ihrer Performance ganz erheblich. Da es sich bei den Universaladhäsiven (Abbildung 2) in der Regel um die Weiterentwicklung von All-in-one-Adhäsiven handelt, sollen diese zunächst etwas genauer unter die Lupe genommen werden. In der Regel zeigen All-in-Adhäsive im Vergleich zu SE-2S-Systemen sowohl geringere initiale Haftfestigkeiten als auch eine reduzierte Langzeitbeständigkeit. Postoperative  Hypersensibilitäten wurden bei Verwendung von SE-2S-Systemen seltener beobachtet als bei ER-2S-Systemen [Unemori et al., 2004], während zumindest mit den ersten All-in-one-Adhäsiven keine Herabsetzung der Dentinpermeabilität erzielt werden konnte [Chersoni et al., 2004]. Auch der geringere Behandlereinfluss auf die Qualität der Dentinhaftung trifft wohl eher für SE-2S-Systeme zu [Miyazaki et al., 2000] als für SE-1S-Adhäsive [eigene unveröffentlichte Messungen].

Nach vierjähriger Wasserlagerung mit Thermocycling zeigten die untersuchten All-in-one-Adhäsive mehrheitlich eine signifikante Verschlechterung der Randschlussqualität im Dentin, während die Randqualität bei den untersuchten SE-2S-Systemen (Clearfil SE Bond, OptiBond XTR) auf hohem Niveau stabil blieb [Blunck und Preissner, 2015].

Die Probleme der All-in-one-Adhäsive lassensich auf ihre komplexe chemische Zusammensetzung zurückführen, die dem Anspruch geschuldet ist, alle Funktionen eines Bondingsystems in sich zu vereinen:

• Das für die Dissoziation der Säuregruppen

erforderliche Wasser kann (vor allem bei ungenügender Trocknung) in der Adhäsivschicht verbleiben und dort eine hydrolytische Zersetzung verursachen. Dazu kann auch eine Wasseraufnahme ins hydrophile Polymer beitragen.

• Der HEMA-Gehalt von SE-1S-Adhäsiven spielt eine ambivalente Rolle: Bei HEMA-armen Produkten kommt es leicht zu einer Phasentrennung zwischen Wasser und hydrophoben Komponenten. Dafür absorbieren HEMA-reiche Polymere verstärkt Wasser aus dem Dentin.

• All-in-one-Adhäsive weisen einen relativ niedrigen Polymerisationsgrad und damit eine relativ geringe mechanische Festigkeit der Adhäsivschicht auf.

• Aufgrund ihrer Azidität hemmen All-in-one-Adhäsive die Dunkelhärtung selbsthärtender beziehungsweise dualhärtender Komposite.

Allerdings haben All-in-one-Adhäsive in den vergangenen Jahren eine positive Entwicklung durchgemacht, die sich unter anderem in einer geringeren Verlustrate von Zahnhalsfüllungen manifestiert [Peumans et al., 2005; Peumans et al., 2014]: Zum einen wurde die Azidität der selbstkonditionierenden Lösungen herabgesetzt (pH 2). Dadurch bleiben mehr Ca2+-Ionen für eine chemische Interaktion mit den Säuregruppen der Monomere erhalten. Hinzu kommt eine zunehmende Verbreitung des Monomers 10-MDP. Beide Modifikationen bilden die Grundlage für die Weiterentwicklung der All-in-one-Adhäsive zu den Universaladhäsiven (siehe unten).

• Selektive Schmelzätzung als Königsweg?

Eine Schwachstelle der Selbstkonditionierung ist seit jeher die geringe Ätzwirkung im Schmelz. In einer In-vitro-Studie erreichte die Schmelzhaftung von SE-Bondingsystemen nur 30 bis 65 Prozent der Schmelzhaftung nach PS-Ätzung [Rathke et al., 2013]. Klinisch macht sich die reduzierte Schmelzhaftung durch oberflächliche Randverfärbungen und kleine, sondierbare Randdefekte bemerkbar. Heintze und Rousson [2012] kamen in ihrer Metaanalyse zu dem Schluss, dass die beste Füllungsrandqualität im Schmelz durch Ätzung mit 37-prozentiger PS erzielt wird. Es war nun naheliegend und folgerichtig, die positiven Auswirkungen einer milden Ätzwirkung auf die Dentinhaftung mit den Vorteilen der PS-Ätzung für die Schmelzhaftung zu kombinieren und daraus die Empfehlung einer selektiven PS-Ätzung des Schmelzes (Abbildung 1c), gefolgt von der Anwendung eines milden SE-2S-Systems auf dem Dentin abzuleiten [Van Meerbeek et al., 2011]. Auch klinische Langzeitstudien bestätigen den positiven Effekt der selektiven Schmelzätzung auf die Schmelzrandqualität, wenn auch nicht in allen Parametern statistisch signifikant [Peumans et al., 2010; Peumans et al., 2015].

Die Empfehlung einer selektiven PS-Ätzung des Schmelzes ist zwar wissenschaftlich begründet, aber leichter gesagt als getan. Ob sie gelingt oder nicht, hängt entscheidend von der Konsistenz des PS-Gels ab. Im klinischen Alltag endet der Versuch einer selektiven Schmelzätzung nicht selten in einer Kontamination des Dentins mit PS, will man nicht umgekehrt eine „Unterätzung“ des Schmelzes riskieren.

Leider führt die (oft unvermeidliche) PS-Ätzung des Dentins bei den meisten SE-Systemen zu einer Verschlechterung der Dentinhaftung [Torii et al., 2002; Van Landuyt et al., 2006]. In Übereinstimmung damit fanden Frankenberger et al. [2008] bei Verwendung von SE-2S-Systemen (AdheSE, Clearfil SE Bond) eine markante Verschlechterung der Randqualität an den zervikalen Dentinrändern von Klasse-II-Kompositrestaurationen, wenn das Dentin vor der Applikation des SE-Primers mit PS geätzt wurde. Die Unsicherheiten bei der selektiven Schmelzätzung werden dadurch verstärkt, dass es bei manchen SE-2S-Systemen zu einer massiven Verschlechterung der mit PS-Ätzung erzielten Schmelzhaftung kommt, wenn im Anschluss an die PS-Ätzung noch der SE-Primer auf dem geätzten Schmelz einwirkt [Rathke et al., 2013]. Eine selektive Applikation des SE-Primers auf das Dentin ohne Kontamination des Schmelzes ist aber noch utopischer als die selektive Ätzung des Schmelzes.

• Was ist neu an den Universaladhäsiven?

Universaladhäsive oder „multi-modale Adhäsive“ sind als Weiterentwicklung der selbstkonditionierenden  Bondingsysteme zu verstehen, speziell der SE-1S-Adhäsive, mit denen die zuvor beschriebenen Dilemmata überwunden werden sollen. Unverkennbar ist die chemische Verwandtschaft der Universaladhäsive mit den bisherigen All-in-one-Adhäsiven. Diese Feststellung schließt auch die zum Teil erheblichen Widersprüche in Bezug auf die Vor- und Nachteile der verwendeten Komponenten ein. Weitgehend durchgesetzt hat sich die Verwendung des Phosphatmonomers 10-MDP und die Einstellung des pH auf eine milde (pH 2) oder ultra-milde (pH 2,5) Ätzwirkung. Die milde Ätzwirkung erwies sich zwar als vorteilhaft für die Dentinhaftung und für die Kompatibilität mit dem Autopolymerisationsmodus, um die Schmelzhaftung bei Verzicht auf die PS-Ätzung war es damit aber endgültig schlecht bestellt.

Das „Angebot“ einer Kombinierbarkeit mit der bewährten Phosphorsäure-Ätzung war somit völlig unabdingbar, und zwar in der Form, dass eine (versehentliche, aber wahrscheinliche) Co-Ätzung des Dentins keine negativen Folgen für den Dentinverbund haben durfte. Sobald dies sichergestellt war, konnte auch nichts mehr gegen die Freigabe des ER-Modus als drittem Ätzmodus sprechen.

Als Universaladhäsiv im Sinne der Kompatibilität mit allen Ätztechniken eignen sich SE-1S-Adhäsive nur, wenn

• sie im SE-Modus eine sehr gute und beständige Dentinhaftung aufweisen,

• ihre Schmelzhaftung im SE-Modus ausreicht, um an ästhetisch unkritischen Stellen und dort, wo die PS-Ätzung als zusätzlicher, fehleranfälliger Arbeitsschritt die Behandlung erschweren würde, akzeptable Resultate zu erzielen,

• sie zur Optimierung der Schmelzhaftung in Verbindung mit einer PS-Ätzung des Schmelzes eingesetzt werden können,

• ihre Dentinhaftung nicht darunter leidet, wenn das Dentin (versehentlich) mit PS in Berührung kommt, und

• es bei einer selektiven Schmelzätzung nicht zur Herabsetzung der Schmelzhaftung kommt, wenn der geätzte Schmelz mit dem sauren SE-Adhäsiv in Berührung kommt.

Kurz gesagt „muss ein Universaladhäsiv als ein selbstkonditionierendes Adhäsiv mit Phosphorsäurekonditionierungsoption auf Schmelz und Dentin angesehen werden“ [Ernst, 2015].

Performance mit lichthärtenden Kompositen

• Dentinhaftung: Self-Etch versus Etch-and-Rinse:

Die Datenlage zu dieser Frage ist – wie so häufig bei der In-vitro-Beurteilung von Bondingsystemen – heterogen. Chen et al. [2015] fanden bezüglich der Dentinhaftung keinen Unterschied zwischen dem SE- und dem ER-Modus. Eine Arbeitsgruppe der Universität Erlangen kam zu ähnlichen Ergebnissen [Wagner et al., 2014]. Hier zeigten die Universaladhäsive Futurabond U, All Bond Universal und Scotchbond Universal im SE-Modus und im ER-Modus vergleichbare Dentinhaftwerte. Andere Studien berichten über eine höhere Dentinhaftung [Muñoz et al., 2014] beziehungsweise über eine bessere Beständigkeit und weniger Nanoleakage im SE-Modus als im ER-Modus [Marchesi et al., 2014]. Eine umfangreiche Metaanalyse fand für UA mit milder Ätzwirkung keine signifikanten Unterschiede in der Dentinhaftung zwischen dem SE- und dem ER-Modus. Lediglich ein Produkt mit ultra-milder Ätzwirkung (All-Bond Universal) zeigte bei PS-Ätzung signifikant höhere Haftwerte als im SE-Modus [Rosa et al., 2015]. Möglicherweise wirkt sich im ER-Modus eine sehr kurze Ätzdauer (3s) vorteilhaft auf die Dentinhaftung aus [Tsujimoto et al., 2016]. Eine aktive (reibende) Applikation kann sich bei mild-ätzenden Universaladhäsiven günstig auf die Qualität der Dentinhybridschicht auswirken, was in jedem Fall als Vorteil zu sehen ist [Thanatvarakorn et al., 2016]. Ob damit auch eine Steigerung der Dentinhaftwerte verbunden ist, scheint stark produktabhängig zu sein.

• Beständigkeit der Dentinhaftung, Vergleich mit Mehrschrittsystemen

Auch für Universaladhäsive scheint zu gelten, dass die Beständigkeit der Dentinhaftung bei Produkten mit 10-MDP besser ist als bei solchen ohne 10-MDP [Muñoz et al., 2014].

Wie bereits für bisherige All-in-one-Adhäsive gezeigt, lässt sich auch bei Universaladhäsiven die Dentinhaftung dadurch verbessern, dass zusätzlich ein hydrophobes, nicht-funktionelles Adhäsiv appliziert wird [Muñoz et al., 2014], was dann jedoch dem aufwendigeren Procedere von SE-2S-Systemen entspricht.

Die Aussagekraft von In-vitro-Studien leidet oftmals darunter, dass lediglich Universaladhäsive untereinander verglichen werden, während der Vergleich mit bewährten Mehrschrittsystemen unterbleibt.

In einer eigenen Studie zeigten die Universaladhäsive Scotchbond Universal und Xeno Select im SE-Modus ähnliche Haftwerte wie die häufig als Goldstandard bezeichneten Mehrschrittsysteme OptiBond FL und Clearfil SE Bond. Für Scotchbond Universal ergab sich im ER-Modus eine signifikante Erhöhung der Dentinhaftung, was bei Xeno Select nicht der Fall war. Auch die bei Scotchbond Universal – unabhängig vom Ätzmodus – beobachtete Herabsetzung der Dentinhaftung nach sechsmonatiger Wasserlagerung trat bei Xeno Select nicht auf. Die Ergebnisse decken sich teilweise mit denen von Marchesi et al. [2014], die bei Scotchbond Universal ebenfalls eine Herabsetzung der Dentinhaftung nach zwölfmonatiger Wasserlagerung fanden. Auch Manfroi et al. [2016] fanden für Scotchbond Universal mit beiden Ätzmodi Dentinhaftwerte, die denen von Mehrschrittsystemen (Clearfil SE Bond, Scotchbond Multipurpose) auch nach sechsmonatiger Wasserlagerung nicht nachstanden.

• Dentinhaftung in Kombination mit Bulk-Fill-Kompositen

In einer anderen Studie ging unsere Arbeitsgruppe der Frage nach, ob sich die Art der verwendeten lichthärtenden Komposite (nanomodifizierte Mikrohybridkomposite versus Bulk-Fill-Komposite) auf die Haftung von Universaladhäsiven an Rinderdentin auswirkt. In Verbindung mit nanomodifizierten Mikrohybridkompositen zeigten OptiBond XTR und AdheSE Universal ähnlich hohe Dentinhaftwerte wie OptiBond FL, während Clearfil Universal Bond, Futurabond U und iBond Universal dahinter zurückblieben und Scotchbond Universal eine Zwischenposition einnahm.

In der Kombination mit Bulk-Fill-Kompositen nahm die Dentinhaftung aller Universaladhäsive mit Ausnahme von Scotchbond Universal signifikant ab. Bereits in einer früheren Studie konnten wir zeigen, dass sich eine doppelte Vereinfachung der Restaurationstechnik (Bulk-Fill-Komposite in Kombination mit All-in-one-Adhäsiven) nachteilig auf den Randschluss und/oder auf die interne Adaptation (Dentinversiegelung) auswirken kann [Merz und Haller, 2014].

• Füllungsrandschluss im Dentin

Obwohl die Spaltfreiheit von Füllungsrändern ein wichtiges Kriterium für die Bewertung von Bondingsystemen darstellt, ist dazu die Datenlage für Universaladhäsive sehr dürftig. Blunck und Preissner [2015] untersuchten bei Klasse-V-Füllungen den Anteil „perfekter Rand“ (PR) im Dentin nach Wasserlagerung für 21 Tage und für 4 Jahre. Abbildung 4 zeigt die Ergebnisse für eine Auswahl der dort untersuchten Produkte. Ein Vertreter aus der Gruppe der Universal-adhäsive (Scotchbond Universal) zeigte initial im ER-Modus eine perfekte Randadaptation (100 Prozent PR) und im SE-Modus nur geringfügige Randimperfektionen (97,7 Prozent PR). Nach vierjähriger Wasserlagerung wurde mit beiden Ätzmodi (jeweils etwa 93 Prozent PR) keine signifikante Verschlechterung der Dentinrandqualität registriert. Damit verhielt sich dieses Universaladhäsiv ähnlich zuverlässig wie bewährte Mehrschrittsysteme.

Es ist allerdings davon auszugehen, dass das gute Abschneiden eines einzelnen Universaladhäsivs nicht auf die gesamte, sehr inhomogene Materialgruppe übertragen werden kann. Unzulässig wäre es auch, aus dem Abschneiden in den relativ kleinen Zahnhalskavitäten (Durchmesser in der Regel 3 mm) Rückschlüsse auf das Verhalten in kaubelasteten Klasse-II-Restaurationen mit zervikalen Dentinrändern (Abbildung 5) zu ziehen.

• Schmelzhaftung: SE- versus ER-Modus:

Durch die Schmelzätzung mit Phosphorsäure wird die Schmelzhaftung von Universal-adhäsiven gegenüber dem SE-Modus signifikant verbessert [Perdigao und Loguercio, 2014; de Goes et al., 2014; Rosa et al., 2015]. Die Schmelzhaftung im SE-Modus lässt sich zwar durch eine Verdoppelung der Einwirkzeit von 20 s auf 40 s oder durch aktive (reibende) Applikation steigern, erreicht aber nicht die Schmelzhaftung im ER-Modus [Perdigao und Loguercio, 2014; Cardenas et al., 2015; McLean et al., 2015]. In einer Studie zeigte das SE-2S-System Clearfil SE Bond unabhängig vom Ätzmodus signifikant höhere Schmelzhaftwerte als zwei Universaladhäsive.

Klinische Studien

Die klinische Performance von Bonding- systemen wird typischerweise an Kompositrestaurationen in nicht-kariösen Zahnhalsläsionen untersucht. In einer Zwei-Jahres-Studie [Lawson et al., 2015] schnitt das Scotchbond Universal mit Retentionsraten von 94,9 Prozent im SE- und 100 Prozent im ER-Modus gleich beziehungsweise besser ab als das ER-3S-System Scotchbond Multipurpose mit einer Retentionsrate von 87,6 Prozent. In einer Drei-Jahres-Studie wurde das klinische Verhalten von Scotchbond Universal im SE- und im ER-Modus sowie mit selektiver Schmelzätzung verglichen, wobei in den ER-Gruppen zwischen Dry-Bonding- und Moist-Bonding-Technik unterschieden wurde [Loguercio et al., 2015].

Die Häufigkeit von Randverfärbungen lag in den drei Gruppen mit PS-Ätzung zusammen bei 6,8 Prozent im Vergleich zu 17,5 Prozent in der SE-Gruppe. In dieser Gruppe gingen auch fünf Zahnhalsfüllungen verloren, im Vergleich zu jeweils einem Füllungsverlust in den Gruppen mit PS-Ätzung. Die Datenlage in Bezug auf klinische Studien ist damit momentan noch sehr dürftig. Und auch hier muss man sich ernsthaft die Frage stellen, ob die Ergebnisse aus Klasse-V-Studien auf die Eignung von Universaladhäsiven in okklusionstragenden Klasse-II-Restaurationen mit zervikalen Dentinrändern übertragen werden dürfen.

Prof. Dr. Bernd Haller, Dr. Alexander Merz, Klinik für Zahnerhaltungskunde und Parodontologie, Universitätsklinikum Ulm, Albert-Einstein-Allee 11, 89081 Ulm

Literaturliste

Prof. Dr. Bernd Haller

Klinik für Zahnerhaltungskunde und Parodontologie,Universitätsklinikum Ulm
Albert-Einstein-Allee 11,
89081 Ulm

Dr. Alexander Merz

Klinik für Zahnerhaltungskunde und Parodontologie,Universitätsklinikum Ulm
Albert-Einstein-Allee 11,
89081 Ulm

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