Wenn Keimzellen entarten

Keimzellen sind eine eigenständige Zellpopulation, aus denen sich während der Embryogenese die Anlagen der Gonaden entwickeln. Die Keimzellen, auch als Gameten oder Geschlechtszellen bezeichnet, besitzen im Gegensatz zu normalen Körperzellen nur einen einfachen, einen haploiden Chromosomensatz. Sie werden in den Fortpflanzungsorganen gebildet und sind primär totipotent. Dabei kann es während der Differenzierung der Zellen durch bislang noch unbekannte Wachstumsreize zur malignen Transformation und damit zur Entwicklung von Keimzelltumoren kommen.

Diese bilden sich zumeist im Bereich der Gonaden beispielsweise in Form von Hodentumoren oder Tumoren des Ovars. Es sind darüber hinaus auch extragonadale Keimzelltumore möglich, wenn einzelne Keimzellen während der Embryogenese nicht in die Gonadenanlagen eingewandert sind und entarten.

Keimzelltumore können prinzipiell in jedem Alter auftreten, angefangen von der Fetalphase bis hinein ins hohe Lebensalter. Betroffen sind jedoch in der Mehrzahl der Fälle Kinder und Jugendliche. Bei ihnen machen maligne Keimzelltumore entsprechend der Daten des Deutschen Kinderkrebsregisters drei bis vier Prozent der Krebserkrankungen aus. Die jährliche Inzidenz wird bei Kindern bis 15 Jahre mit 0,5/100 000 angegeben. Während der Kindheit sind dabei Mädchen etwas häufiger betroffen als Jungen, in der Pubertät kehrt sich das Geschlechterverhältnis jedoch um, männliche Jugendliche erkranken häufiger als weibliche. Hodentumore sind mit rund 14 Prozent bei jungen Männern dabei sogar die häufigste maligne Tumorerkrankung.

Nicht konsequent erfasst werden, so Dr. Gabriele Calaminus von der Universität Münster, die gutartigen Teratome, die oft beispielsweise im Steißbeinbereich lokalisiert sind und ebenfalls den Keimzelltumoren zuzurechnen sind.

Überproportional häufig wird das Auftreten von Keimzelltumoren bei Kindern mit einem Down-, mit einem Turner- sowie mit einem Klinefelter-Syndrom beschrieben.

Die Gruppe der Keimzelltumore umfasst heterogene Erkrankungen wie die malignen Hodentumore, Ovarialtumore sowie extragonadale Entitäten. Diese bilden sich laut Calaminus meist entlang der Körpermittellinie aus, also nahe der Achse zwischen Kopf und Steißbein. Vergleichsweise häufig sind Keimzelltumore in der Kopf-/Halsregion, im Zentralnervensystem (ZNS), in Eierstock oder Hoden sowie seltener in der Steißbeinregion, als vaginale Tumore und auch als mediastinale und retroperitoneale Tumore.

Je nachdem in welche Richtung die Differenzierung der unreifen Keimzellen erfolgt, entstehen verschiedene Tumorformen. Sie unterscheiden sich in ihren Eigenschaften, wobei maligne wie auch benigne Tumore vorkommen. So liegt bei einer Differenzierung in Richtung Plazenta ein Chorionkarzinom vor und in Richtung des Dottersacks ein Dottersacktumor sowie in Richtung des Embryos ein embryonales Karzinom oder ein Teratom. Eine andere histologische Form sind die Germinome, die je nach Ort des Auftretens im Hoden als Seminome und im Ovar als Dysgerminome bezeichnet werden. Sie können in „reiner Form“ oder auch als Mischform auftreten. So handelt es sich bei rund 30 Prozent der Keimzelltumore um Mischformen, also um Tumore mit mehr als einem histologischen Typ.

Die häufigsten Lokalisationen der Keimzelltumore sind bei Kindern mit jeweils 25 Prozent die Hoden und die Eierstöcke, gefolgt von der Steißbeinregion und vom ZNS, in denen sich jeweils 20 Prozent der Tumore bilden. Möglich, aber selten sind außerdem Tumore im Gesichtsbereich und in der Halsregion, im Mediastinum, im Peritonealraum, in der Prostata und in der Vagina.

Mit welchen Symptomen sich die Erkrankung bemerkbar macht, hängt im Wesentlichen von der jeweiligen Lokalisation ab, wobei die Tumore unter Umständen zu einer erheblichen Größe heranwachsen können, ehe Beschwerden auftreten.

Obwohl Keimzelltumore des Hodens bei Kindern und Jugendlichen zu den seltenen Tumoren gehören, stellen sie bei jungen Männern die häufigste Krebserkrankung dar.

Hinweisend auf einen Hodentumor ist vor allem eine schmerzlose Hodenschwellung. Eine solche Veränderung bedarf daher stets der genauen Abklärung. Bei Säuglingen und Kleinkindern werden Hodentumore meist relativ rasch erkannt. Anders ist das jedoch, wenn sich der Tumor bei Jugendlichen entwickelt und Hoden-Veränderungen in der Zeit der Pubertät bedingt durch Schamgefühle erst vergleichsweise spät zur Diagnose kommen.

Der sogenannte Dottersacktumor ähnelt histologisch dem frühen embryonalen Gewebe des Dottersacks. Der Tumor tritt meist bis zum vierten Lebensjahr auf und befällt die Hoden. Es handelt sich ebenso wie beim Seminom, das sich aus Spermatogonien entwickelt, um einen bösartigen Tumor mit jedoch guter Behandlungsprognose. Auch das Chorionkarzinom, das sich eher bei Jugendlichen manifestiert, gehört zu den bösartigen Hodentumoren, kann sich in Ausnahmefällen aber auch außerhalb der Hoden entwickeln.

Primäre Maßnahme bei der Behandlung von Hodentumoren ist die operative Entfernung mit dem Ziel der R0-Resektion, deren Ausmaß sich nach dem Tumorstadium richtet. Stadium I liegt dabei vor, wenn der Tumor sich nicht über den Hoden hinaus ausgebreitet hat, Stadium II, wenn sich bei der Biopsie auch Veränderungen im Skrotum oder am Samenstrang nachweisen lassen, Stadium III, wenn die Lymphknoten betroffen sind, und Stadium IV beim Vorliegen von Fernmetastasen.

Die weitere Behandlung richtet sich ebenfalls nach dem jeweiligen Tumorstadium und auch nach dem Alter der Patienten, da sich die Behandlungsprotokolle von Kindern und Erwachsenen voneinander unterscheiden.

Keimzelltumore des Ovars sind allein schon aufgrund ihrer Lokalisation diagnostisch schwieriger zu erfassen als Hodentumore. Charakteristische Symptome sind intermittierende Bauchschmerzen, ein Völlegefühl und eine Zunahme des Bauchumfangs, wobei jedoch solche Veränderungen oftmals nicht ernst genommen und erst mit erheblicher Verzögerung diagnostisch entsprechend abgeklärt werden. Es kann zum Auftreten eines akuten Abdomens kommen. Hinweisend auf einen Ovarialtumor sind außerdem eine vorzeitige oder auch eine ausbleibende Monatsblutung sowie Virilisierungserscheinungen wie ein Stimmbruch oder ein Hirsutismus.

Auch die Keimzelltumore des Eierstocks (Ovar) zeigen eine biologische Heterogenität von gutartigen reifen Teratomen bis hin zu hochmalignen Chorionkarzinomen. Die Behandlung der Ovarialtumore erfolgt üblicherweise zunächst mittels operativer Tumorentfernung mit dem Ziel der R0-Resektion, wobei zumeist eine Ovarektomie unvermeidbar ist. In aller Regel schließt sich eine Chemotherapie an.

Nach Abschluss der Behandlung ist eine sorgfältige Nachsorge unerlässlich, da die Keimzelltumore ein hohes Proliferationspotenzial besitzen und damit zu Rezidiven neigen. Bei den Ovarialtumoren ist vor allem auch auf die Entwicklung eines Tumors im kontralateralen Ovar zu achten.

Zu den Keimzelltumoren des Eierstocks gehört auch das häufige Dysgerminom. Der Tumor ist maligne und metastasiert meist über die Lymphknoten. Er hat bei entsprechender Behandlung eine gute Prognose. Dottersacktumoren und ein Chorionkarzinom kommen demgegenüber seltener vor. Dabei metastasiert das Chorionkarzinom ebenfalls früh, meist über die Blutbahn, und hat eine eher schlechtere Prognose.

Keimzelltumore bilden sich nicht nur im Bereich der Gonaden. Es kann ferner zum Auftreten solcher Tumore im Kopf-/Halsbereich kommen, im Gehirn und auch in der Steißbeinregion. Die Behandlung richtet sich entsprechend nach der Lokalisation und nach dem Tumorstadium und auch nach dem Alter der betroffenen Kinder.

Bei den Keimzelltumoren im Kopf-/Halsbereich handelt es sich zumeist um sogenannte Teratome. Sie können sonografisch zum Teil schon pränatal erkannt werden, wobei bei raschem Tumorwachstum eine vorzeitige Entbindung zu erwägen ist.

Keimzelltumore im ZNS-Bereich können sich durch Kopfschmerzen, Schwindel, Sehstörungen sowie Lähmungserscheinungen bemerkbar machen sowie durch hormonelle Störungen. Differenzialdiagnostisch sind andere Hirntumore zu bedenken. Die Behandlung richtet sich nach der jeweiligen Tumorart, dem Stadium und der Prognose der Kinder und umfasst eine Chemotherapie und eine Bestrahlung.

Eine vergleichsweise häufige extragonadale Lokalisation der Keimzelltumore ist die Steißbeinregion. Es handelt sich häufig um Teratome, die zum Teil recht schnell an Größe zunehmen und dabei nach außen (exophytisch) wachsen oder vorwiegend nach innen ins Gewebe (endophytisch). Die Tumore treten nicht selten bereits bei Säuglingen und Kleinkindern auf.

Die Mehrzahl der Tumore ist gutartig, die Therapie besteht in der möglichst vollständigen Resektion. Selten sind im Bereich des Steißbeins maligne Keimzelltumore. Bei diesen Tumoren erfolgt vor der Resektion in aller Regel eine neoadjuvante Chemotherapie, um die Resektion zu erleichtern. Die Prognose ist dann im Allgemeinen besser als bei primär operativem Vorgehen, außerdem können so verstümmelnde Operationen der Kinder vermieden werden.

Zu diagnostizieren sind die Veränderungen mittels Ultraschall sowie mittels bildgebender Verfahren wie der Computer- und der Kernspintomografie. Neben der Diagnosesicherung geht es bei den Untersuchungen auch um die Frage der Resektabilität und um das Aufspüren potenzieller Metastasen. Diese bilden sich vor allem im Bereich der Lymphknoten und in der Lunge. Bei einigen Entitäten entstehen sie auch im Gehirn, seltener in der Leber und im Skelettsystem sowie in anderen Körperbereichen.

Diagnostisch bedeutsam ist außerdem der Nachweis von Tumormarkern wie etwa dem Alpha-1-Fetoprotein (AFP) oder dem Humanen Choriongonadotropin (HCG). Die Bedeutung dieser Tumormarker ist bei den einzelnen Keimzelltumoren unterschiedlich. So bilden Dottersacktumore vor allem AFP und Chorionkarzinome HCG. Zu beachten ist allerdings, dass die AFP-Werte in den ersten Lebensjahren des Kindes generell erhöht sind und zudem auch andere Ursachen für eine Erhöhung der jeweiligen Tumormarker ausgeschlossen werden müssen wie etwa eine Schwangerschaft oder eine Lebererkrankung. Größer als bei der Diagnostik ist die Bedeutung der Tumormarker daher bei der Kontrolle des Therapieverlaufs und in der Nachsorge der Patienten.

Der klinische Verlauf, die Stadieneinteilung sowie die Therapie der Keimzelltumore sind vom jeweiligen Tumor und dessen Lokalisation abhängig. Üblicherweise basiert die Behandlung auf der Chemotherapie und gegebenenfalls der möglichst vollständigen Resektion des Tumors. Die Operationsindikation ist dabei sorgfältig zu stellen, da die Prognose der Kinder bei der Chemotherapie günstig ist und verstümmelnde operative Eingriffe unbedingt zu vermeiden sind. Bei Mischtumoren ist die Behandlung zudem entsprechend dem Tumoranteil mit der höchsten Malignität zu planen.

Die Behandlung der malignen Keimzelltumore erfolgt im Allgemeinen durch eine operative Entfernung des Tumors sowie durch eine platinbasierte Chemotherapie und eventuell, wie beispielsweise bei den ZNS-Tumoren, zusätzlich durch eine Radiotherapie. Die Prognose der Patienten ist selbstverständlich vom jeweiligen Tumor und vom Tumorstadium bei der Diagnosestellung abhängig. Am günstigsten ist sie den Daten zufolge bei Hodentumoren und Eierstocktumoren mit einer Heilungsrate von rund 90 Prozent bei vollständiger Resektion und Chemotherapie.

Da Keimzelltumore insgesamt bei Kindern und Jugendlichen selten sind, gibt es bei den einzelnen Entitäten kaum die Möglichkeit für kontrollierte randomisierte und gegebenenfalls doppelblinde Therapiestudien. Die betroffenen Kinder und Jugendlichen werden jedoch üblicherweise im Rahmen von interdisziplinären  Therapieoptimierungsstudien behandelt. Dadurch konnte bei den meisten Tumoren die Prognose in den vergangenen zwei bis drei Jahrzehnten erheblich verbessert werden.

So folgt die Behandlung in aller Regel den seit 1983 etablierten Therapieoptimierungsprotokollen für maligne nichttestikuläre Keimzelltumore (MAKEI), wodurch sich das ereignisfreie Überleben der Patienten kontinuierlich auf nunmehr im Mittel 85 Prozent gesteigert hat.

Von zentraler Bedeutung ist eine konsequente Nachsorge der Patienten. Zu achten ist dabei vor allem auf die Entwicklung eines Rezidivs sowie auf das erneute Auftreten von Keimzelltumoren zum Beispiel im anderen Eierstock (metachrone Erkrankungen) und auf sich in anderen Körperbereichen entwickelnde Keimzelltumore. Mit diesen ist bei bis zu fünf Prozent der Patienten mit Eierstocktumoren zu rechnen, schreiben Calaminus et al. in einer Übersichtsarbeit.

Bei der Nachsorge wird außerdem nach Sekundärmalignomen gefahndet. So liegt das Risiko einer therapieassoziierten Leukämie nach der Chemotherapie laut Calaminus bei immerhin einem Prozent im Verlauf von zehn Jahren. Es ist deutlich höher, wenn neben der Chemotherapie auch eine Strahlenbehandlung erfolgte. Bedeutsam ist die konsequente Nachsorge außerdem im Hinblick auf die Früherkennung potenzieller Spätfolgen der Tumortherapie.

Die Nachsorge umfasst daher regelmäßige Nachuntersuchungen mit Bestimmung der Tumormarker sowie Ultraschalluntersuchungen und gegebenenfalls weiteren Unter- suchungen mit bildgebenden Verfahren. Im Hinblick auf potenzielle Spätfolgen der Therapie sind abhängig von der gewählten Chemo- und Radiotherapie zudem Kontrollen der Herz- sowie der Nierenfunktion und Hörtests angezeigt. Die Nachsorge erfolgt zunächst engmaschig mit Kontrollunter- suchungen in monatlichem Abstand und schrittweiser Verlängerung der Intervalle bei unauffälligen Befunden im ersten halben Jahr nach Beendigung der Tumortherapie.

Weiterführende Informationen:G. Calaminus et al., Extrakranielle Keimzelltumore,

www.awmf.de

Die Autorin der Rubrik „Repetitorium“  beantwortet Fragen zu ihren Beiträgen.

Christine Vetter

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