Trotz Gerinnungsstörung behandeln

Laut Arzneiverordnungsreport ist in den letzten zehn Jahren ein Anstieg von Patienten unter gerinnungshemmender Medikation in Form von Thrombozytenaggregationshemmern und oralen Antikoagulantien gemessen an den verordneten Tagesdosen zu verzeichnen gewesen. Folglich ist bei einem höheren Anteil von Patienten mit Blutungskomplikationen nach zahnärztlichchirurgischen Eingriffen zu rechnen. Während bei einem Teil der Patienten vor zahnärztlich-chirurgischen Eingriffen ein Aus- oder Umsetzen der Medikation auf Heparin durchgeführt wird, konnten neuere Untersuchungen zeigen, dass auch bei kontrollierter Fortführung der Medikation zahnärztlich-chirurgische Eingriffe ohne ein erhöhtes Blutungsrisiko möglich sind. Im Rahmen einer wissenschaftlichen Umfrage soll die aktuelle Vorgehensweise bei der Behandlung antikoagulierter Patienten evaluiert werden.

Die Durchführung von zahnärztlich-chirurgischen Eingriffen bei Patienten unter gerinnungshemmender Medikation stellt durch das erhöhte Nachblutungsrisiko für den niedergelassenen Zahnarzt eine besondere Herausforderung dar. Als allgemeine Maßnahmen zur Vermeidung von Blutungskomplikationen nach zahnärztlichchirurgischen Eingriffen werden neben der Erhebung einer „Blutungsanamnese“, eine atraumatische Technik, eine suffiziente intraoperative Blutstillung mithilfe von Hämostyptika und eine ausführliche Instruktion des Patienten empfohlen. Bedingt durch den Anstieg von Patienten unter gerinnungshemmender Medikation in Form von Thrombozytenaggregationshemmern und oralen Antikoagulantien (Tabelle 1) gemessen an den verordneten Tagesdosen in den letzten zehn Jahren [Schwabe, 2006], stellt sich für viele Zahnärzte die Frage, ob und auf welche Weise sich antikoagulierte Patienten in der Praxis behandeln lassen. Während Patienten mit Hämophilie oder ausgeprägtem Von-Willebrand-Jürgens- Syndrom aufgrund der häufig erforderlichen Substitution von Gerinnungsfaktoren in geeigneten Zentren behandelt werden sollten, kann in Abhängigkeit des Sanierungsbedarfs und der aktuellen klinischen Gerinnungssituation bei den meisten anderen Patienten eine zahnärztlich-chirurgische Behandlung in der Praxis erfolgen.

Patienten unter oraler Langzeittherapie mit Vitamin-K-Antagonisten (Phenoprocoumon und Warfarin) stellen die größte Gruppe gerinnungskompromittierter Patienten dar. Hauptindikationen sind Herzrhythmusstörungen mit der Gefahr von Hirnembolien, der Zustand nach Herzklappenersatz mit der Gefahr arterieller Embolien, Koronarstenosen, sowie der Zustand nach tiefer Beinvenenthrombose und/oder Lungenembolie. Durch kompetitive Hemmung der Vitamin-K-abhängigen Enzymsysteme wird eine verminderte Bildung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X in der Leber erreicht. Aufgrund der langen Halbwertszeit der Präparate (44 Stunden für Warfarin, beziehungsweise sieben Tage für Phenprocoumon) mit der Gefahr der Kumulation und zahlreicher Arzneiinteraktionen ist eine regelmäßige Kontrolle des Quick- Wertes (Thromboplastinzeit) beziehungsweise der INR (International Normalized Ratio) erforderlich. Von der Deutschen Gesellschaft für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde (DGZMK) wurde 2002 eine wissenschaftliche Stellungnahme zur zahnärztlichchirurgischen Behandlung von Patienten unter Antikoagulantientherapie veröffentlicht, die eine Orientierung an der INR gegenüber der Thromboplastinzeit nach Quick empfiehlt [Schmelzeisen, 2002]. Je nach Grunderkrankung kann der therapeutische Zielbereich variieren (Tabelle 2). Für die meisten Erkrankungen jedoch wird die Ziel-INR zwischen 2,0 und 3,0 angegeben [Colman et al., 2006].

Für die zahnärztlich-chirurgische Behandlung von oral antikoagulierten Patienten existieren derzeit keine verbindlichen Leitlinien, ob und gegebenenfalls bei welchen operativen Maßnahmen eine Beibehaltung oder Umstellung der oralen Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten zu erfolgen hat. Im Prinzip werden zwei Strategien verfolgt. Bei einem Großteil der oral antikoagulierten Patienten wird durch den behandelnden Hausarzt vor dentoalveolären Eingriffen eine Umstellung auf niedermolekulare Heparininjektionen vorgenommen. Bei dem Wechsel (Bridging) auf niedermolekulare Heparine ist zu berücksichtigen, dass in der Umstellungsphase vermehrt mit thromboembolischen Ereignissen zu rechnen ist. Zudem liegen die Tagestherapiekosten für eine zweimalige Heparininjektion bei durchschnittlich 4,09 Euro, während auf die Weiterführung der Medikation mit Phenprocoumon nur 0,23 Euro entfallen [Dunn, 2006; Schwabe, 2006]. Ebenso kann durch die Wiedereinstellung/Umstellung von Heparin auf Phenprocoumon die stationäre Aufenthaltsdauer verlängert sein [Merten et al., 2004; Scheer et al., 2004]. Im Gegensatz zur noch vorherrschenden Meinung lassen sich zahnärztlich-chirurgische Maßnahmen auch unter kontrollierter Fortführung der Medikation mit Vitamin-KAntagonisten durchführen. Die Hypothese, dass bei diesem Patientengut in verstärktem Maße lebensgefährliche Nachblutungen auftreten, ist vor dem Hintergrund einer 1998 veröffentlichten Metaanalyse nicht mehr haltbar [Wahl, 1998]. Bei über 2 400 dentoalveolären Eingriffen bei mehr als 950 Patienten unter Fortführung der oralen Antikoagulation traten nur bei zwölf Patienten (1,3 Prozent) Nachblutungen auf, die auf lokale Maßnahmen nicht ansprachen und eine systemische Intervention erforderlich machten. Die genauere Analyse der Fälle ergab, dass bei den betroffenen Patienten die INR-Werte oberhalb des therapeutischen Bereiches lagen [Wahl, 1998]. Ferner wurde in mehren prospektiven Studien nachgewiesen, dass oralchirurgische Eingriffe auch ohne Umstellung auf Heparin im therapeutischen Bereich vorgenommen werden können, wenn die aktuellen Gerinnungswerte am OP-Tag bekannt sind sowie geeignete Maßnahmen zur lokalen Blutstillung getroffen werden [Devani et al., 1998; Ramstrom et al., 1993; Souto et al., 1996]. Laut den Empfehlungen von GIGLIO können Einzelzahnextraktionen und kleine operative Eingriffe bei einer INR<4 vorgenommen werden. Für umfangreichere Maßnahmen sollte jedoch der aktuelle INR-Wert <3 sein [Giglio, 1997]. Von Seiten der Deutschen Gesellschaft für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde wird dieses Vorgehen entsprechend befürwortet [www.dgzmk-service.de/stellung/antikoagulanzientherapie. pdf]. Die ambulante operative Behandlung von Patienten unter Phenprocoumon sollte jedoch nur bei Patienten durchgeführt werden, die aufgrund ihres ausreichenden Allgemeinzustandes in der Lage sind, im Falle einer Nachblutung die Praxis oder Klinik aufzusuchen. Auch sollte die Erreichbarkeit des verantwortlichen Zahnarztes für Notfälle gegeben sein.

In die Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer fallen die Substanzen Acetylsalicylsäure, Dipyridamol, sowie die ADP-Antagonisten Ticlopidin und Clopidogrel. Mit 390,2 Millionen nimmt dabei die Acetylsalicylsäure (100 mg) im Vergleich zu den ADP-Rezeptorantagonisten Ticlopidin und Clopidogrel mit 137,5 verordneten Tagesdosen im Jahre 2004 den größten Anteil ein [Schwabe, 2006]. Von der Wirkungsweise auf die Blutgerinnung hemmt die Acetylsalicylsäure irreversibel die Umwandlung von Arachnidonsäure zu Thromboxan in den Thrombozyten durch die Acetylierung des Enzyms Cyclooxygenase-1. Da die Thrombozyten (Lebensdauer sieben bis zehn Tage) die Cylcooxygenase nicht neu synthetisieren können, ist der thrombozytenaggregierende Effekt noch mehrere Tage nach der letzten Einnahme nachweisbar. Niedrig dosierte Acetylsalicylsäure wird überwiegend bei der Sekundärprophylaxe von Herzinfarkten und apoplektischen Insulten eingesetzt [2002]. In Bezug auf die Auswirkungen auf die Blutgerinnung konnte einerseits gezeigt werden, dass es erst bei Dosierungen über 600mg zu einer signifikanten Verringerung der Plättchenaggregation kommt und daher mit einem erhöhten Nachblutungsrisiko nach zahnärztlichen Eingriffen nicht zu rechnen ist [Ardekian et al., 2000; Daniel et al., 2002; Jha et al., 1989]. In einer prospektiven Untersuchung an 65 Patienten unter der Einnahme von 100 mg ASS trat nur in einem Fall (1,54 Prozent) eine interventionsbedürftige Nachblutung auf [Hemelik et al., 2006].

Die ADP-Rezeptorantagonisten Ticlopidin (Tiklyd®) und das 1998 eingeführte Clopidogrel (Iscover®, Plavix®) entfalten ihre Wirkung auf die Thrombozyten durch eine irreversible Hemmung der ADP-induzierten Plättchenaggregation sowie durch eine kompetitive Hemmung des von-Willebrand- Faktor-Rezeptors [Desager, 1994]. Im Gegensatz zu Ticlopidin ist die Gefahr einer Agranulozytose bei Clopidogrel deutlich geringer [Schwabe, 2006]. Die ADP-Rezeptorantagonisten werden ebenfalls zur Prävention von Schlaganfällen, Herzinfarkten und bei der arteriellen Verschlusskrankheit angewendet. Aktuelle Untersuchungen konnten einen positiven Effekt der Kombination von Clopidrogel und Acetylsalicylsäure gegenüber Acetylsalicylsäure alleine beim akuten Koronarsyndrom aufzeigen [Jneid et al., 2003]. Jedoch ist bei dieser Kombination mit einem erhöhten Risiko von lebensgefährlichen Blutungskomplikationen zu rechnen [Diener et al., 2004]. Da Ticlopidin und Clopidrogel eine irreversible Hemmung des ADP-Rezeptors der Thrombozyten zur Folge haben, sollten diese Thrombozytenaggregationshemmer sieben Tage vor zahnärztlichen Eingriffen nach Rücksprache mit den behandelnden Kardiologen ab-, beziehungsweise umgesetzt werden [Wynn et al., 2001]. Dieses Vorgehen wird in Bezug auf das Blutungsrisiko nach dentoalveolären Eingriffen bei adäquater Lokaltherapie weitaus geringer eingeschätzt und von einer Umsetzung der Medikation abgesehen [Allard et al., 2004; Little et al., 2002]. Jedoch sollten Arzneimittelinteraktionen beachtet werden, da gehäuft gastrointestinale Blutungskomplikationen bei der Komedikation von Clopidogrel und nicht-steroidalen Antiphlogistka (NSAR) beobachtet wurden [van Hecken et al., 1998].

Mehrere Untersuchungen zum Nachblutungsrisiko bei zahnärztlich-chirurgischen Eingriffen konnten zeigen, dass lokale Maßnahmen eine spezifische Substitutionstherapie mit entsprechenden allogenen Hochkonzentraten (PPSB) entbehrlich machen [Wahl, 1998]. Zur Sicherung der lokalen Hämostase nach zahnärztlich-chirurgischen Eingriffen, die in den meisten Fällen eine kombinierte Knochen-Weichteilwunde mit kapillärer Blutung zur Folge haben, hat sich neben einem möglichst atraumatischen Vorgehen die Applikation lokaler, resorbierbarer Hämostyptika als wirksam erwiesen [Zöller et al., 1992]. Als Materialien kommen neben oxidierter Zellulose, Gelatine (hydrolysiertes Kollagen) sowie Kollagen und mit Gewebekleber beschichtetes Kollagen zur Anwendung, die mit gutem Erfolg seit Jahren eingesetzt werden [Blinder et al., 1999; Haussmann et al., 1974]. Zur Anwendung in der zahnärztlichen Chirurgie haben sich Vliese oder Kegel durchgesetzt (Abbildung 1). In Bezug auf die verwendeten Materialien besitzt Kollagen die höchste Dehnbarkeit und die vergleichsweise längste Degradationszeit von drei bis sechs Wochen [Remberger et al., 1979]. Beim praktischen Einsatz der kollagenhaltigen Hämostyptika macht sich die geringe Dimensionsstabilität nach dem Kontakt mit Blut oder anderen Flüssigkeiten bemerkbar, die zu einem raschen Abschwimmen der Präparate bei stärkeren Blutungen führen kann [Rothamel et al., 2005]. Um dieses Problem zu umgehen kann eine Stabilisierung der Kollagenmatrix vor dem Einbringen durch Zusammenrollen von Vliespräparaten zu Zylindern erfolgen. Vorteilhaft erscheint hier die Verwendung von gewebekleberbeschichtetem Kollagenvlies (TachoSil®), da somit eine sichere Verklebung der eröffneten Spongiosaräume erreicht wird (Abbildung 3).

In Jüngerer Zeit wurde die Palette der genannten Hämostyptika durch sogenannte Biopolymere, wie Polydioxanon (PDS) und sein Kopolymer Polyglactin 910 (Vicryl), zur Blutstillung ergänzt [Merten et al., 1997].

Die Fähigkeit zur Blutstillung im Knochen basiert auf vier Prinzipien:

• Tamponade durch Druck und/oder Ausfüllung der Spongiosaräume (mechanisches Prinzip)

• Aggregation von Thrombozyten an der Oberfläche (physikalisches Prinzip)

• Direkte Aktivierung der Gerinnungskaskade und Ausbildung eines Fibringerinnsels (enzymatisches Prinzip)

• Hemmung der Fibrinolyse (antagonistisches Prinzip).

Während die überwiegende Anzahl an Hämostyptika über die ersten zwei Wirkungsweisen eine lokale Hämostase erzielen, führen Fibrinkleber und neuere Thrombin/ Gelatinezubereitungen (Floseal®) über die enzymatische Aktivierung zur Blutstillung. Eine Sonderstellung nimmt Knochenwachs ein, das selbst keine hämostatischen Eigenschaften besitzt, sondern lediglich durch Ausfüllung der Spongiosaräume eine Blutstillung bewirkt. Die lokale Fibrinolyse wird als eine der Hauptursachen bei Blutungen in der Mundhöhle nach operativen Eingriffen bei Patienten mit hämorrhagischen Diathesen angesehen [Sindet-Pedersen, 1991]. Aus diesem Grund wird von einigen Autoren zur Vermeidung von Blutungskomplikationen die lokale Appplikation von Tranexamsäure in Form von Aufbisstupfern oder Mundspülungen postoperativ empfohlen [Ramstrom et al., 1993]. Als Pseudosubstrat hemmt die Tranexamsäure die Überführung von Plasminogen zu Plasmin und damit die vorzeitige Fibrinolyse [Sindet- Pedersen et al., 1989]. In der dentoalveolären Chirurgie wird Tranexamsäure überwiegend lokal zur Vermeidung von Nachblutungen eingesetzt, da gezeigt werden konnte, dass nach einmaliger Spülung mit einer fünfprozentigen Lösung über zwei Minuten auch noch nach sechs Stunden Tranexamsäure im Speichel nachweisbar ist [Sindet-Pedersen, 1987].

Zur weiteren Stabilisierung der Wunde sollte in jedem Fall eine adaptierende Wundnaht anstatt einer vollständigen plastischen Deckung durchgeführt werden, da verschiedene Untersuchungen nach ausgedehnten Schleimhautmobilisationen zur plastischen Deckung vermehrt Nachblutungen und Hämatome nachweisen konnten [Bublitz et al., 2000; Hirsh et al., 1994]. Da insbesondere mechanische Einflüsse in der Mundhöhle durch die Wangenweichteile oder die Zunge, als auch die fibrinolytische Eigenschaft des Speichels für Nachblutungen verantwortlich sind, können zur Prophylaxe präoperativ Verbandsplatten oder Interimsersätze eingliedert werden [Johnson et al., 1988]. Um Inkongruenzen zwischen der Verbandsplatte und dem Prothesenlager auszugleichen, können mit Jodoformsalbe oder Vaseline beschickte Streifen auf das OP-Gebiet aufgelegt werden (Abbildung 2).

Die Behandlung von Patienten unter antikoagulatorischer Therapie hat sich in den letzten Jahrzehnten grundlegend geändert. Während früher eine Umstellung auf Heparin für selektive Eingriffe der besseren Steuerbarkeit wegen das Standardverfahren darstellte, haben neuere Studien zeigen können, dass bei Patienten unter Phenprocoumon eine Behandlung unter fortgesetzter oraler Antikoagulation möglich und sicher erscheint. Dies scheint nach aktuelleren Untersuchungen auch für die Behandlung mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure zuzutreffen. Für andere Thrombozytenaggregationshemmer, wie die ADP-Rezeptorantagonisten und die Kombination Dipyridamol/ Acetylsalicylsäure sind derzeit noch keine kontrollierten Studien publiziert, jedoch wird von einigen Autoren ein ähnliches Vorgehen wie bei Patienten unter niedrig dosierter Acetylsalicylsäure propagiert. Da ADP-Rezetorantagonisten (Clopidrogel) je nach Erkrankung nur für einen begrenzten Zeitraum eingenommen werden müssen, lassen sich gegebenenfalls elektive Eingriffe zu einem späteren Zeitpunkt durchführen.

Unabhängig von der antikoagulatorischen Medikation wird von allen Autoren auf die Notwendigkeit einer suffizienten Lokaltherapie mit resorbierbaren Hämostyptika hingewiesen.

Im Rahmen einer wissenschaftlichen Umfrage soll die Vorgehensweise bei der Behandlung von antikoagulierten oder gerinnungsgestörten Patienten anonymisiert erfragt werden. In diesem Zusammenhang soll ausgewertet werden in welchem Ausmaß Patienten unter fortgeführter Medikation mit Vitamin-K-Antagonisten in der Praxis behandelt werden und ob es hierbei auch regionale Unterschiede gibt. Zudem soll die praktische Vorgehensweise im Falle von Nachblutungen bei Risikopatienten sowie der Einsatz kommerziell erhältlicher Hämostyptika analysiert werden.

Dr. Dr. Martin ScheerDr. Kai BreuerDr. Dr. Jörg NeugebauerProf. Dr. Dr. Joachim ZöllerKlinik und Poliklinik für ZahnärztlicheChirurgie und Mund-, Kiefer- undPlastische Gesichtschirurgie derUniversität zu KölnKerpenerstraße 32, 50931 Kölnm.scheer@uni-koeln.de

Univ.-Prof. Dr. Dr. Michael HallekMedizinische Klinik I der Universität zu Köln,Abteilung für HämostaseologieKerpenerstraße 32, 50931 Köln

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Wirkstoffname

Handelsname

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Phenprocoumon

Marcumar

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Warfarin

Falithrom

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Ticlopidin

Tiklyd

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Clopidogrel

Plavix, Iscover

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Acetylsalicylsäure/Dipyidamol

Aggrenox

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Acetylsalicylsäure

ASS, Aspirin

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Erkrankung

Empfohlener INR-Bereich

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Prävention und Behandlung venöser Thromboembolien

2,0-3,0

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Prävention von Apoplex und Thromboembolien

2,0-3,0

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Künstliche Herzklappen (mechanisch)

2,5-3,5

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Vorhofflimmern

2,0-3,0

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Hämodynamisch wirksame Mitralklappenerkrankung

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ohne Vorhofflimmern

2,0-3,0

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Abgelaufene arterielle Embolien

2,0-3,0

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