Osteoinduktive Substanzen und Faktoren in der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde

Ziel des Einsatzes von osteoinduktiven Substanzen in der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde

Das Ziel des Einsatzes von osteoinduktiven Substanzen in der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ist die positive Beeinflussung naturlicher Heilungsvorgange der Hartgewebe und insbesondere der Ersatz der autologen Knochenspende bei Operationen zur Knochenregeneration. In der zahnarztlichen Implantologie konnen osteoinduktive Substanzen mit dem Ziel der Verbesserung oder Beschleunigung der Osseointegration von Implantaten oder mit dem Ziel des Aufbaus oder der qualitativen Verbesserung des Alveolarknochenlagers eingesetzt werden.

Osteoinduktion ist die de novo Bildung von Knochen aus pluripotenten Reservezellen (Stammzellen), die ubiquitar im perivaskuIaren Bindegewebe und im Knochen vorkommen und die unter bestimmten Bedingungen durch morphogene Faktoren aktiviert werden. Zu diesen morphogenen Faktoren zahlen die Bone Morphogenetic Proteins (BMP). Definitionsgemas muss eine osteoinduktive Substanz eine ektope Knochenneubildung, also eine lnduktion von Knochengewebe an einem extraskelettalen Ort, bewirken.

3.1 Allogene und xenogene Knochenmatrixprodukte mit möglicher osteoinduktiver Potenz (DFDBM)

BMP kommen bei Menschen und Tieren in der Knochengrundsubstanz vor und konnen in Medizinprodukten therapeutisch nutzbar gemacht werden. Knochenmatrix besteht aus der organischen und der mineralischen Substanz. BMP sind im organischen Anteil enthalten.

BMP sind uber Speziesgrenzen hinweg strukturverwandt, so dass BMP von Rindern und anderen Saugetieren, wie auch dem Menschen, eine osteoinduktive Wirkung entfalten konnen.

Wenn Knochenmatrix entfettet, (teil-)demineralisiert und gefriergetrocknet wird, hat die zuruckbleibende organische Knochengrundsubstanz unter geeigneten Gewebebedingungen osteoinduktive Eigenschaften [1].

Der international gultige Ausdruck fur ein derartiges Material ist DFDBA oder DFDBM (demineralized freeze-dried bone allograft oder -matrix). Zusatzbehandlungen, beispielsweise durch Enzyme, Oxidantien oder osmotisch wirksame Substanzen sollen die Antigenitat der enthaltenen organischen Substanzen des Spendergewebes mindern. DFDBM ist in Deutschland sowohl von menschlicher Herkunft (allogene Knochentransplantate) als auch von tierischer Herkunft (xenogene Knochentransplantate) als Medizinprodukt fur die zahnarztliche Implantologie zugelassen und kommerziell erhaltlich. Die wichtigsten Vertreter dieser Gruppe sind Praparate von HIV-seronegativen menschlichen Spendern aus Knochenbanken und von ausgewahlten BSE freien Rinderherden

Es durfen nur zugelassene Medizinprodukte in der ZMK eingesetzt werden. Aufgetretene Nebenwirkungen einer Anwendung sind nach der Medizinproduktesicherheitsplanverordnung (MPSV) vom 24. Juni 2002 dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte zu melden. In praklinischen und klinischen Studien konnte die Wirksamkeit von DFDBM in der Behandlung von Parodontal- oder Knochendefekten als Alternative zum autologen Knochentransplantat unter bestimmten Bedingungen nachgewiesen werden [2]. Vergleichsstudien konnten aber in implantologischen [3, 4] und parodontologischen lndikationen [5] keinen signifikanten Vorteil gegenuber anorganischen Knochenersatzmaterialien nachweisen.

Die Konzentration von naturlichen BMP in DFDBM und damit die klinisch applizierten Dosen liegen bei etwa 1 μg pro Gramm Substanz [6].

Weil DFDBM-Produkte korperfremde organische Verbindungen entweder allogener (menschlicher) oder xenogener (tierischer) Herkunft enthalten, besteht eine Moglichkeit einer nicht-ausreichenden lnaktivierung von lnfektionserregern. Die DFDBM konnen unter Umstanden beim Empfanger eine immunologische Reaktion auslosen. Eine vollstandige Inaktivierung von Krankheitserregern und ein vollstandiger Ausschluss immunologischer Wechselwirkungen ist deshalb so schwierig, da die Herstellungs- und Sterilisationsprozesse so ausgelegt werden, dass die Aktivitat und strukturelle Integritat der morphogenen Knochenproteine (BMP) weitgehend bewahrt bleibt. Ubertragungen viraler [7] und bakterieller Infektionen [8] durch konservierte allogene Knochentransplantate wurden aus der Orthopadie berichtet, sind aber in der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde bislang nicht publiziert worden. Bei Anwendung von DFDBM am Patienten muss aber uber diese Risiken und die Moglichkeit von Alternativen aufgeklart werden.

3.2 Osteoinduktive Proteinkomplexe und aufgereinigte natürliche BMP

Wenn DFDBM zermahlen und mit bestimmten Losungsmitteln behandelt wird, konnen losliche Knochenproteine (Kollagene und andere Strukturproteine sowie Wachstumsund Differenzierungsfaktoren und deren Fragmente) aus der Matrix herausgelost werden. Zuruck bleibt dann die inaktivierte Knochenmatrix (international: inactivated collageneous bone matrix ICBM), die aufgrund des Fehlens der BMP keine osteoinduktiven Eigenschaften mehr besitzt und uberwiegend aus Kollagen Typ I besteht. Die in Losung befindlichen Proteine enthalten unter anderem die BMP. Das Lyophylisat der die loslichen Knochenproteine enthaltenden wassrigen Losung wird als osteoinduktiver Komplex bezeichnet. Osteoinduktive Komplexe tierischer Herkunft (aus speziellen Rinderherden) sind in Deutschland fur die Zahnheilkunde als Medizinprodukt zugelassen und kommerziell erhaltlich. Eine Variante dieser Produkte wird mit Antibiotikumzusatz (Teicoplanin) zur Behandlung infektioser Knochenlasionen vertrieben.

Praklinische tierexperimentelle Daten belegen eine initiale Beschleunigung der Knochenregeneration in relevanten Defekttypen [9-12], deren klinische Relevanz bisher noch offen ist. Es wurden bisher mehrere klinische Fallberichte zur Anwendung dieser Produkte in verschiedenen Zeitschriften vorgestellt [13].

Klinische Daten, die einen nachweisbaren klinischen Vorteil gegenuber nicht osteoinduktiven Materialien in der Zahnheilkunde belegen, liegen bisher nicht vor. Die Konzentration und Aktivitat der wichtigsten BMP in derartigen Proteinkomplexen und die genaue Zusammensetzung des Gemisches wurden bislang nicht offengelegt. Uber mogliche immunogene Wirkungen dieser xenogenen Proteingemische sind derzeit keine Daten zuganglich. Sensibilisierungen sind bei wiederholter Anwendung bislang nicht beschrieben worden. Ob bei wiederholten Anwendungen dieser Medizinprodukte eine erhohte Immunantwort des Empfangers zu erwarten ist, ist bisher in der Zahnmedizin jedoch nicht untersucht worden. Toxische Wirkungen, systemische Nebenwirkungen oder eine reproduktive Toxizitat sind bislang nicht bekannt.

Bei Anwendung am Patienten muss uber mogliche Risiken und die verfugbaren Alternativen aufgeklart werden.

3.3 Rekombinante humane BMP

Rekombinante humane BMP (rhBMP) konnen technisch durch molekulare Klonierung in Zellkulturen und nachfolgende Reinigungsverfahren hergestellt werden. Sie haben dann einen hohen pharmakologischen Reinheitsgrad und eine naturidentische Aminosaurensequenz aber nicht zwangslaufig eine naturidentische Tertiarstruktur. Bisher haben rhBMP-2 und rhBMP-7 aufgrund ihrer ausgepragten osteoinduktiven Wirkung kommerzielle Bedeutung erlangt. Praklinische und klinische experimentelle Daten sprechen fur die osteoinduktive Wirksamkeit der rekombinanten humanen BMP, wenn auch am Menschen hohere Dosen benotigt wurden als bei Versuchstieren [14]. Beide Substanzen sind derzeit in Europa nicht fur die Zahnheilkunde, sondern nur fur ausgewahlte Indikationen in der Orthopadie als Arzneimittel zugelassen, wobei jeweils ein Kollagentrager tierischer Herkunft verwendet wird. Die kollagenen Tragersubstanzen haben in der Wunde keine Eigenstabilitat und werden schnell und vollstandig resorbiert. Die derzeit zugelassene Dosierung liegt bei 3,5 mg (rhOP-1) beziehungsweise 3 bis 12 mg (rhBMP-2) pro Anwendung. Zur Sicherheit von rhBMP-7 und rhBMP-2 liegen aufgrund der Voraussetzungen zur Zulassung als Arzneimittel umfangreiche Daten vor. Das Sicherheitsprofil dieser Praparationen wird aufgrund von Tierversuchen und aufgrund der klinischen Anwendungen in der orthopadischen Literatur als sehr gut eingeschatzt [15]. Es sind jedoch auch lokale Nebenwirkungen, wie ungenugendes oder uberschiesendes Knochenwachstum und Knochenresorptionen, beschrieben worden. Es liegen keine Hinweise auf eine humane reproduktive Toxizitat und Kanzerogenitat vor [15]. Es wurde jedoch nach klinischer Anwendung uber transiente Antikorperbildungen gegen die xenogenen Kollagentragermaterialien und gegen rhBMP-2 in 0,7 Prozent und gegen rhOP-1 in 38 Prozent der behandelten Patienten berichtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist derzeit offen [15]. Die Anwendung von rhBMP am Patienten in zahnmedizinischen Indikationen ist derzeit mit der Ausnahme von einzelnen Anwendungen im Rahmen klinischer Heilversuche und in zugelassenen klinischen Studien nicht gestattet. Diese Studien unterliegen unter anderem dem Nachweis eines Ethikvotums und einer Genehmigung durch die zustandigen Behorden.

Prof. Dr. Dr. Hendrik Terheyden, Kiel,Prof. Dr. Jürgen Becker, Düsseldorf