Fehlfunktionen des Nervensystems als Ursache für chronische Schmerzen

Akute Schmerzen haben eine Schutz- und Warnfunktion, die uns vor drohenden Gewebeschäden bewahrt oder diese minimiert: wir ziehen die Hand von der heißen Herdplatte weg. Falls doch eine Gewebeschädigung eingetreten ist, dann ist der Heilungsprozess von einer schmerzhaften Entzündung begleitet, die zu einer Schonung des betroffenen Körperteils führt und damit die Heilung fördert. Das gleiche gilt für Entzündungen, die auf anderem Wege entstanden sind, wie Entzündungen im Kieferbereich. All diese Schmerzen sind im Prinzip physiologisch sinnvoll, weil sie auf eine drohende oder eingetretene Gewebeschädigung hinweisen und damit der Gesunderhaltung des Körpers dienen. Bei manchen Patienten bestehen die Schmerzen aber fort, nachdem die ursprüngliche Verletzung oder Entzündung komplett abgeheilt ist, oder es findet sich überhaupt keine identifizierbare Ursache im peripheren Gewebe. Diese Schmerzen sind physiologisch sinnlos, da sie keine Schutz- oder Schonungsfunktion mehr haben. Solche Schmerzen haben eine hohe Chronifizierungsneigung und sind oft schwer therapierbar.

Der behandelnde Arzt steht solchen Schmerzen oft ratlos gegenüber und neigt dazu, eine ausgeprägte psychische Überlagerung anzunehmen. Inzwischen weiß man aber, dass Schmerzen ohne fortbestehende oder erkennbare Ursache im peripheren Gewebe auch durch Fehlfunktionen des Nervensystems zustande kommen können. In diesen Fällen hat ein funktioneller und/oder struktureller Umbau des Nervensystems stattgefunden, der zu einer gesteigerten Empfindlichkeit für Schmerz- und andere Reize oder zu spontan vorhandenen Schmerzen (zum Beispiel Dauerschmerzen) führt. Findet dieser Umbau im zentralen Nervensystem (Rückenmark, Hirnstamm, Gehirn) statt, spricht man von „zentraler Sensibilisierung“, also einer Sensibilisierung des zentralen Nervensystems auf Schmerzreize.

Aus Tierversuchen weiß man, dass eine Verletzung, zum Beispiel eine Durchtrennung oder Entzündung eines peripheren Nerven, zu einem lang anhaltenden Umbau der betroffenen Nervenfasern führen kann. Unter anderem verändert sich dabei der Besatz mit Na+-Kanälen, die für die Auslösung von Aktionspotenzialen und damit für die Weiterleitung von Schmerzreizen verantwortlich sind [Devor, 2006].

Durch diesen Umbau ändern sich die Eigenschaften der betroffenen Nervenfasern. Sie sind jetzt leichter erregbar, und in der Nähe der Verletzungsstelle können sie sogar so erregbar werden, dass Spontanaktivität entsteht, die sogenannte „ektope Aktivität“ (Abbildung 1). Wenn solche Spontanaktivität in Schmerzfasern auftritt, dann führt das beim Patienten zu Spontanschmerzen in Form von Schmerzattacken oder Dauerschmerzen.

Bei vielen Patienten mit chronischen Schmerzen, bei denen keine (fortbestehende) periphere Ursache zu erkennen ist, steht jedoch nicht eine Nervenverletzung im Mittelpunkt, sondern ein besonders stark schmerzhaftes Ereignis, oder ein bereits vor Beginn der ursächlichen Behandlung lange bestehender Schmerz. Schmerzreize gelangen über Schmerzfasern im peripheren Nerven zunächst in nozizeptive (das heißt mit der Verarbeitung von Schmerzreizen beschäftigte) Regionen des Rückenmarks oder entsprechende Strukturen im Hirnstamm. Dort erfolgt die synaptische Umschaltung auf ein zweites Neuron, das die Schmerzinformation an den Thalamus und andere Gehirnstrukturen weiterleitet (Abbildung 2a). Wird diese synaptische Umschaltstelle im Rückenmark nun mit besonders starken oder über lange Zeit anhaltenden Schmerzreizen „bombardiert“, dann kann das funktionelle und strukturelle Umbauvorgänge nach sich ziehen [Sandkühler, 2000]. Durch den Einbau neuer Neurotransmitterrezeptoren, die Veränderung intrazellulärer Signaltransduktionswege und möglicherweise auch durch die Ausbildung neuer synaptischer Kontakte wird die nozizeptive synaptische Umschaltstelle im Rückenmark dann quasi zu einem Verstärker für Schmerzreize. Das heißt, eingehende Schmerzreize werden an der synaptischen Umschaltstelle nun nicht mehr einfach an die nächste Nervenzelle weitergegeben, sondern verstärkt und in dieser verstärkten Form an das Gehirn weitergeleitet. Dies führt dazu, dass der Patient bereits leichte Schmerzreize als (für den Beobachter nicht nachvollziehbar) stark schmerzhaft empfindet.

Aus Tierversuchen weiß man, dass diese Umbauprozesse lang anhaltend sind und durch Veränderungen der Proteinsynthese und Genexpression sozusagen „fixiert“ werden [Sandkühler, 2007]. Der dieser Verstärkung zugrunde liegende neurophysiologische und molekulare Mechanismus ist die synaptische Langzeitpotenzierung (engl. long term potentiation, LTP, [Sandkühler, Liu, 1998], Abbildung 2b). Interessanterweise ist dies der gleiche Mechanismus, von dem man annimmt, dass er in höheren Hirnstrukturen (wie dem Hippokampus) für Lernen und Gedächtnis verantwortlich ist [Bliss, Collingridge, 1993]. Deswegen spricht man in Bezug auf den oben beschriebenen Mechanismus der synaptischen Verstärkung von Schmerzreizen im Rückenmark auch gerne von der Ausbildung eines „Schmerzgedächtnisses“ und sagt, dass starke oder lang anhaltende Schmerzreize Spuren im Schmerzgedächtnis hinterlassen können [Sandkühler, 2001]. Man muss sich dabei darüber im Klaren sein, dass dieser Mechanismus im Rückenmark abläuft und zunächst nichts mit bewusst zugänglichen Gedächtnisinhalten zu tun hat.

Als Arzt, vor allem in den operativen Fächern, setzt man seine Patienten regelmäßig starken Schmerzreizen aus. Man weiß inzwischen, dass eine Allgemeinanästhesie zwar das Bewusstwerden des Schmerzreizes verhindert, aber das Rückenmark nicht vor dem Bombardement mit Schmerzreizen aus der Peripherie, zum Beispiel bei Hautschnitten, schützt und deswegen auch einen Umbau der synaptischen Umschaltstelle im Sinne einer Langzeitpotenzierung nicht verhindern kann [Benrath et al., 2004]. Deswegen ist es inzwischen Standard, zusätzlich oder statt der Allgemeinanästhesie lokale/regionale oder rückenmarksnahe Anästhesieverfahren anzuwenden. Eine suffiziente Lokalanästhesie verhindert die Weiterleitung von Aktionspotenzialen im peripheren Nerven und schützt damit das Rückenmark vor Schmerzreizen. Eine rückenmarksnahe Anästhesie, zum Beispiel mit Opioiden, wirkt dagegen wahrscheinlich direkt an der nozizeptiven synaptischen Umschaltstelle im Rückenmark und verhindert dort die Entstehung der Langzeitpotenzierung [Benrath et al., 2004]. Solche zusätzlichen anästhetischen/analgetischen Verfahren mit dem Ziel, den Organismus vor einer zentralen Sensibilisierung und damit der Entwicklung eines chronischen Schmerzes zu schützen, nennt man präventive Analgesie (englisch preemptive analgesia).

Die meisten Menschen haben in ihrem Leben schon einmal sehr starke oder länger anhaltende Schmerzen gehabt, ohne dass das zu einem chronischen Schmerz in der betroffenen Region geführt hätte. Offensichtlich führt also nicht jeder starke oder lang anhaltende Schmerz zu einer Langzeitpotenzierung an der nozizeptiven synaptischen Umschaltstelle im Rückenmark. Der Grund dafür ist höchstwahrscheinlich, dass der Körper über einen endogenen Schutzmechanismus verfügt, der die Ausbildung einer Langzeitpotenzierung normalerweise verhindert. Dieser Schutzmechanismus funktioniert wie eine Art „endogene Spinalanästhesie“ über die Ausschüttung von hemmenden Neurotransmittern im Rückenmark, die dann die Entstehung einer Langzeitpotenzierung an der nozizeptiven synaptischen Umschaltstelle im Rückenmark verhindern (Abbildung 3). Diese hemmenden Neurotransmitter werden einerseits aus rückenmarkseigenen, lokalen, hemmenden Systemen ausgeschüttet, andererseits von Neuronen der sogenannten „absteigenden Schmerzhemmung“.

Die absteigende Schmerzhemmung ist ein System von langen absteigenden Nervenfasern, die ihren Ursprung im Hirnstamm haben und im Rückenmark enden [Fields, Basbaum, 2005]. Dort schütten sie verschiedene Neurotransmitter aus, wie Noradrenalin und Serotonin, die eine direkt oder indirekt hemmende Wirkung auf die nozizeptive Übertragung im Rückenmark haben. Die beteiligten Regionen im Hirnstamm werden, unter anderem über die Ausschüttung von endogenen Opioiden, von verschiedenen Zentren im Gehirn aus reguliert. Die Aktivität der absteigenden Hemmung ist also keine Konstante, sondern sowohl kurzfristigen Schwankungen als auch langfristigen Veränderungen unterworfen. Aktivierend wirken einerseits (länger andauernde) Schmerzreize selbst, andererseits verschiedene psychische Faktoren (wie „Stressanalgesie“ sowie der analgetische Effekt von Ablenkung). Auch die Schmerzreduktion beim Placeboeffekt ist auf eine Aktivierung der absteigenden Schmerzhemmung zurückzuführen (Abbildung 4) [Fields, Basbaum, 2005; Tracey, Mantyh, 2007].

Im Tierversuch konnte nachgewiesen werden, dass bei funktionsfähiger absteigender Hemmung eine Langzeitpotenzierung im Rückenmark wesentlich schwieriger auszulösen ist als nach ihrer Ausschaltung [Sandkühler, Liu, 1998]. Eine suffiziente absteigende Hemmung scheint also einen ausreichenden Schutz vor einer zentralen Sensibilisierung durch Langzeitpotenzierung auf Rückenmarksebene darzustellen.

Umgekehrt könnte man vermuten, dass Menschen mit einer akut oder chronisch herabgesetzten Leistungsfähigkeit der absteigenden Schmerzhemmung vergleichsweise leicht eine Langzeitpotenzierung auf Rückenmarksebene oder andere Mechanismen der zentralen Sensibilisierung ausbilden und damit ein erhöhtes Risiko haben, nach schmerzhaften Ereignissen oder Episoden zu chronischen Schmerzpatienten zu werden. Entsprechende Längsschnittstudien fehlen noch, insbesondere, da die Aktivität der absteigenden Hemmung bisher nicht direkt messbar ist.

Auffällig ist allerdings, dass chronische Schmerzpatienten oft eine erhöhte Schmerzempfindlichkeit zeigen, die generalisiert ist, das heißt, sich auch auf Regionen bezieht, die von der Schmerzkrankheit primär nicht betroffen sind [Maixner et al., 1998; Bendtsen, 2000; Giesecke et al., 2004]. So haben zum Beispiel Patienten mit einer chronisch schmerzhaften craniomandibulären Dysfunktion (CMD) erniedrigte Druckschmerzschwellen am Finger [Ayesh et al., 2007]. Dies weist darauf hin, dass hier nicht nur eine lokale, sondern eine generalisierte Störung der Schmerzverarbeitung vorliegt, die sich zum Beispiel durch eine defiziente absteigende Hemmung erklären ließe. Außerdem lässt sich bei chronischen Schmerzpatienten oft auch eine herabgesetzte Aktivierbarkeit der absteigenden Schmerzhemmung durch tonische (länger andauernde) Schmerzreize feststellen [Kosek, Hansson, 1997; Sandrini et al., 2006]. Neben der naheliegenden Erklärung (Defizit der absteigenden Hemmung) lässt dieser Befund allerdings auch eine andere Interpretation zu: Da diese Patienten ständig unter Schmerzen leiden, könnte ihre absteigende Hemmung bereits weitgehend aktiviert sein; ein zusätzlicher Schmerzreiz kann dann nur noch eine vergleichsweise geringe weitere Aktivierung auslösen. Die Frage, ob eine reduzierte absteigende Schmerzhemmung ein Risikofaktor für die Entwicklung chronischer Schmerzen ist, und falls ja, wie man diese Risikopatienten dann identifiziert, bleibt also vorerst ungeklärt, wird aber in den nächsten Jahren sicher Gegenstand intensiver Forschungen sein.

Chronische Schmerzen ohne (fortbestehende) identifizierbare Ursache im peripheren Gewebe können auf Fehlfunktionen des Nervensystems zurückzuführen sein. Solche Fehlfunktionen beruhen auf Umbauprozessen, die zum Beispiel durch Verletzung von Nervengewebe oder sehr starke Schmerzreize angestoßen werden können. Eine voll funktionsfähige endogene Schmerzhemmung scheint den Organismus zumindest teilweise vor solchen Umbauprozessen schützen zu können. Es ist derzeit noch nicht geklärt, wie man diese Schutzfunktion direkt messen oder gezielt ausnutzen kann.