Nebenwirkungen von nicht-steroidalen Antiphlogistika

Monika Daubländer, Peer Kämmerer, Martin Emmel, Gepa Schwidurski-Maib

Den zahnärztlichen Notdienst sucht gegen 22:00 Uhr ein 18-jähriger junger Mann auf, der zum wiederholten Mal nachblutet. Außerdem klagt der Patient über starke Übelkeit und berichtet, dass er in den letzten Stunden bereits zweimal erbrochen hat und sich ziemlich elend fühlt. Er kann sich kaum alleine auf den Beinen halten und kommt gestützt von den Eltern ins Sprechzimmer. Diese berichten zur Anamnese Folgendes: vor vier Tagen sind in einer oralchirurgischen Praxis alle vier Weisheitszähne operativ entfernt worden. Die Operation ist ohne Probleme verlaufen. Auch unmittelbar postoperativ sind keine Komplikationen aufgetreten. Zwei Tage nach dem operativen Eingriff habe eine Wunde erstmals geblutet. Der behandelnde Oralchirurg habe diese Nachblutung jedoch problemlos stillen können. Einige Stunden danach habe eine andere Wunde begonnen nachzubluten. Auch hier hätten lokale Maßnahmen zur Blutstillung ausgereicht. Bei der dritten Nachblutung habe der behandelnde Zahnarzt dem Patienten empfohlen, bei weiter bestehender Problematik die Klinik aufzusuchen, was der Patient auch tat.

Die klinische Untersuchung ergibt eine Blutung aus dem palatinalen Teil der Wunde regio 18. Die Wunde ist entzündungsfrei, aufgrund der eingeschränkten Mundöffnung jedoch nur schwer einsehbar. Auch die anderen drei Operationswunden sind bis auf die zusätzlichen Nähte als Folge der Blutstillungsmaßnahmen und die Fibrinbelege reizlos.

Während der nachfolgenden Blutstillung erbricht der Patient erneut. Aufgrund des reduzierten Allgemeinzustands und der unklaren Blutungsgenese wird der Patient stationär aufgenommen, eine Gerinnungsdiagnostik wird veranlasst. Zusätzlich wird

Flüssigkeit substituiert und ein Antiemetikum intravenös verabreicht. Fragen nach aktueller Medikamenteneinnahme oder vorbestehen der Gerinnungsstörung werden verneint. Eher beiläufig erzählen die Eltern dabei jedoch, dass der junge Mann in den ersten beiden postoperativen Tagen zwei Schachteln Analgetika eingenommen hat. Nach Name und Art der Medikation befragt, erfährt der Zahnarzt, dass es sich um ein Kombinationspräparat handelt, das insbesondere für Zahnschmerzen empfohlen wird.

Das Telefonat am nächsten Morgen mit der Zahnarztpraxis bestätigt den Verdacht, dass der Patient eine größere Menge Acetylsalicylsäure (ASS) eingenommen hat, nämlich insgesamt 5 000 mg (20 Tabletten à 250 mg). Aus den Laborwerten ergibt sich außerdem der Hinweis auf ein leichtes von Willebrand-Jürgens-Syndrom, das bislang aber nicht bekannt war.

Die beiden Diagnosen: Nachblutung bei ASS-induzierter Thrombozytenaggregationshemmung bei vorbestehender Gerinnungsstörung und ASS-induzierte Gastritis konnten letztendlich nur aufgrund der Anamnese gestellt werden. Dieser Fall zeigt, wie wichtig insbesondere die Medikamentenanamnese ist. Ein relevanter Prozentsatz von Klinikeinweisungen wird durch Arzneimittelneben- und -wechselwirkungen verursacht, die nichtsteroidalen Antiphlogistika sind dabei häufig die Ursache.

Acetylsalicylsäure ist ein nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAID) und zählt zu der Gruppe der sauren Nichtopioid-Analgetika. Es führt zu einer irreversiblen Hemmung der Cyclooxygenase (COX). Das konstitutive Enzym COX₁, das in fast allen Geweben exprimiert wird, reguliert viele physiologische Prozesse wie Thrombozytenaggregation, Protektion der Magenschleimhaut, Durchblutung der Niere und trägt so zum Erhalt der Homöostase des Körpers bei. Das Iso-enzym COX₂wird vor allem bei Entzündungen und Verletzungen exprimiert. Es hat jedoch auch eine konstitutive Funktion im Gehirn, dem Hinterhorn des Rückenmarks, sowie in Niere und Uterus.

Thrombozyten-Aggregationshemmung: Die Hemmung von COX₁durch Acetylsalicylsäure, aber auch in geringerem Ausmaß andere traditionelle, nicht selektive NSAID’s wie Diclofenac und Ibuprofen, führt daher zur Hemmung der Thrombozytenaggregation, Magen- und Darmulzera, Nierenfunktionsstörungen, Auslösen eines Analgetika-Asthmas und kann die Inzidenz kardio- vaskulärer Ereignisse erhöhen. Relevant für die Thrombozyten-Aggregationshemmung ist vor allem Thromboxan, ein COX₁-Produkt des Arachidonsäurestoffwechsels in den Thrombozyten. Es fördert die Aggre- gation und die Freisetzung vasoaktiver Substanzen wie Adenosindiphosphat und Serotonin. Eine Aufhebung der Funktionsstörung ist nicht möglich, sondern irreversibel, so dass die Neusynthese einer ausreichenden Anzahl von Thrombozyten abgewartet werden muss, um eine Normalisierung der Blutgerinnung zu erreichen. Physiologischerweise beträgt dieser Zeitraum zwischen drei und fünf Tagen. Bei Tonsillektomien konnte eine erhöhte Zahl von Nachblutungen durch die postoperative Gabe von traditionellen NSAID’s nachgewiesen werden. Sie wird daher nicht empfohlen.

Gastrointestinale Probleme: Über die Bildung der Arachidonsäuremetabolite Prostaglandin E₁und E_{2 ,}sowie Prostaglandin I₂ist die COX₁an der Mukosaprotektion im Magen, der Säureproduktion und der Durchblutung der Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes beteiligt. Es kann daher bei einer Hemmung zu Erosionen und Komplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt (wie Ulcus-Bildung und Blutung) kommen. Die einzelnen traditionellen NSAID’s unterscheiden sich dabei in ihrem Risikopotenzial (wie zum Beispiel ASS Ibuprofen).

Außerdem sind Dosis und Dauer der Ein-nahme von Bedeutung. Folgende Kontraindikationen sollten bei der Verordnung berücksichtigt werden:

• Alter ( 70 Jahre)

• positive Ulcusanamnese

• Helicobacter-pylori-Infektion

• gleichzeitige Einnahme oraler Glucokorticoide

• Antikoagulantientherapie

• schwere Begleiterkrankungen

Exakte Zahlen für das reale Risiko von gastrointestinalen Komplikationen bei der postoperativen Schmerztherapie gibt es bislang nicht. Die Aufmerksamkeit für diese Pro- blematik ist jedoch in den letzten Jahren, insbesondere seit der Einführung selektiver COX₂-Hemmer (Coxibe) größer geworden.

Nierenfunktionsstörungen: COX₁steigert die renale Durchblutung und Diurese, COX₂ist an der Reninfreisetzung und somit an der Regulation des Wasser- und Elektrolythaushalts beteiligt. Die Medikamente, die beide Isoenzyme hemmen, sind daher potenziell nephrotoxisch und können zu Störungen im Wasser- und Elektrolythaushalt, akutem Nierenversagen, nephrotischem Syndrom, interstitieller Nephritis und renaler Papillennekrose führen. Gefährdet sind vor allem alte Patienten mit renalen und hepatischen Erkrankungen, Herzinsuffizienz und der Einnahme von Diuretika oder ACE-Hemmern

(Angiotensin-Converting-Enzym). Bei diesen kann sogar, insbesondere bei bestehender Dehydratation, die kurzzeitige postopera- tive Einnahme zum akuten Nierenversagen führen. Die Gabe muss daher unter strenger Risiko-Nutzen-Abwägung erfolgen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Schleifen- diuretika und ACE-Hemmern ist eine Blutdrucksteigerung innerhalb weniger Tage möglich.

NSAID-Unverträglichkeit/Analgetika-Asthma: Aufgrund der Bildung bronchokonstriktorischer Leukotriene infolge einer COX-Hemmung treten bei disponierten Patienten (erhöhte Aktivität der Leukotrien-C-4- Synthetase) pseudoallergische Symptome in Form einer Rhinitis und einer bronchialen Obstruktion auf. Bei 15 Prozent der Asthmapatienten besteht eine solche Unverträglichkeit.

Kardiovaskuläre Komplikationen: Im Rahmen der Diskussion bezüglich des Nebenwirkungsprofils der Coxibe wurden auch die tNSAID’s hinsichtlich ihrer Risiken für kardiovaskuläre Komplikationen überprüft. Bis auf Acetylsalicylsäure weisen auch diese bei hohen Dosierungen im Rahmen epidemiologischer Studien ein erhöhtes Risiko auf. Für die postoperative Schmerztherapie liegen keine Daten vor.

Da es infolge der Gewebetraumatisierung zur Freisetzung entzündlicher Mediatoren im betroffenen Gewebe kommt, können prinzipiell die gleichen Therapieempfehlungen wie für den Entzündungsschmerz angewandt werden. Es ist somit sowohl eine analgetische wie eine antiphlogistische Wirkung der Medikamente erwünscht. Da die Prostaglandine eine entscheidende Rolle sowohl bei der Hyperalgesie als auch bei der Ödembildung spielen, sind Prostaglandinsynthesehemmer die Medikamente der ersten Wahl. Die sauren nichtsteroidalen Antiphlogistika bieten sich daher für diese Indikationsstellung besonders gut an (wie Ibuprofen). Die nicht sauren Nichtopioide Paracetamol und Metamizol können alternativ bei konkreter Indikationsstellung oder additiv bei unzureichender Analgesie eingesetzt werden.

Neu und erwähnenswert ist in diesem Zusammenhang die Zulassung eines selektiven COX₂-Hemmers für diesen Indikationsbereich. Etoricoxib (90 mg) hat sich in einer großen (588 Patienten) randomisierten Doppelblindstudie nach einmaliger Gabe als gleichwertig gegenüber Ibuprofen (viermal 600 mg) und überlegen gegenüber Placebo und einer Paracetamol/Codein-Kombination (viermal 600/60 mg) erwiesen. Hieraus ergibt sich die Option, insbesondere bei Risikopatienten im Hinblick auf die Hemmung der konstitutiven COX₁, für eine komplikationsreduzierte Schmerztherapie. Die Einmal-Gabe ist sicher im Hinblick auf eine unsichere Compliance bei den Patienten ein weiterer Vorteil. Eine gleichzeitige ASS-induzierte Thrombozytenaggregationshemmung wurde durch die Einnahme von Etoricoxib nicht beeinflusst.

Das Vorliegen eines leichten von Willebrand-Jürgens-Syndroms hat bei dem beschriebenen Patienten den Verlauf der Symptomatik sicher nur partiell beeinflusst. Obwohl es sich dabei um die häufigste vererbte hämorrhagische Diathese handelt, hat nur ein geringer Teil der Betroffenen eine schwere Blutungsneigung. Die verzögerte Diagnosestellung aufgrund postoperativer Blutungen ist daher häufig. Da durch den von Willebrand-Faktor jedoch ebenfalls die Thrombozytenaggregation beeinträchtigt wird, hat dies in diesem Fall den Verlauf protrahiert.

Entscheidend waren hingegen die verordnete Substanz und die fehlerhafte Einnahme des Patienten. Postoperativ sollten Analge-tika mit allenfalls geringer COX₁-Hemmung verordnet und vor allem klare, nämlich schriftliche, Angaben zur Einzel- und Tagesmaximaldosis sowie zur Einnahmefrequenz gemacht werden.

Abgegrenzt werden muss von diesen Empfehlungen für die postoperative Analgesie bei Gesunden, die Aggregationshemmung mit Acetylsalicylsäure zur Prophylaxe embolischer Komplikationen. In diesem Fall hat die Verhinderung cardiovaskulärer Ereignisse, die zu schwerwiegenden und lebens- bedrohlichen Erkrankungen führen können, eindeutig Vorrang vor der lokalen Blutung. Die Medikation sollte daher wann immer möglich – und im zahnärztlichen Bereich ist dies fast immer der Fall – unverändert fortgeführt oder durch eine andere gerinnungshemmende Medikation ersetzt werden.

Univ.-Prof. Dr. Dr. Monika DaubländerPoliklinik für Zahnärztliche ChirurgieUniversitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (KöR)Augustusplatz 255131 Mainzdaublaen@uni-mainz.de

Dr. Dr. Peer KämmererKlinik für Mund-, Kiefer- und GesichtschirurgieUniversitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (KöR)Augustusplatz 255131 Mainz

Dr. Martin EmmelPraxis Dr. MohrThilmanystr. 554634 Bitburg

Dr. Gepa Schwidurski-MaibHans-Katzer-Str. 450858 Köln

• frühzeitige Gabe, gegebenenfalls präoperativ

• initial, gegebenenfalls höhere Dosis

• festes Dosisregime während der ersten zwei Tage

• kein ASS

• Wirkverstärkung durch Kombination von NSAID‘s mit Paracetamol/Metamizol

• danach: Zugabe von Opioiden

• sorgfältige Anamnese

• indikationsbezogene und risikoadaptierte Medikamentenauswahl

• adäquate Dosierungsempfehlungen (Einzeldosis, Maximaldosis, Zeitintervall zwischen den Einzeleinnahmen) für den Patienten, um Unter- und Überdosierungen zu verhindern

•  Beachtung potenzieller Wechsel-wirkungen mit der bestehenden Medikation

• Bei Verdacht auf beziehungsweise bei Vorliegen einer Gerinnungsstörung Begrenzung des operativen Eingriffs durch Fraktionierung der Behandlung

• Verabreichung von weiteren nichtsteroidalen Antiphlogistika oder anderen potenziell gerinnungshemmenden Medikamenten bei bestehender Blutung oder Blutungsneigung

• unnötige Revisionen unter der Hypothese einer lokalen Störung