Bisphosphonat-assoziierte Osteonekrose des Unterkiefers

Die Erstbeschreibung Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrosen erfolgte 2003 etwa zeitgleich in drei verschiedenen Beiträgen [Marx, 2003; Wang et al., 2003; Migliorati, 2003]. Seither haben sich Bisphosphonatassoziierte Osteonekrosen des Kiefers zu einer ernsthaften Nebenwirkung entwickelt, von der insbesondere onkologische Patienten mit intravenöser Applikation stickstoffhaltiger Bisphosphonate betroffen sind. Die Diagnosekriterien einer eigens eingerichteten Taskforce der American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) beinhalten erstens eine aktuelle oder frühere Therapie mit Bisphosphonaten, zweitens die Anwesenheit von exponiertem nekrotischen Knochen im Kiefer-/Gesichtsbereich sowie drittens die fehlende Anamnese einer therapeutischen Bestrahlung in dieser Re gion [AAOMFS, 2007]. Entsprechend der aktuellen Klassifizierung kann eine Bisphosphonat-assoziierte Osteonekrose auch dann diagnostiziert werden, wenn kein intra- oder extraoral exponierter Knochen vorliegt, sofern typische klinische oder radiologische Zeichen der Bisphosphonatassoziierten Osteonekrose nachweisbar sind (Stadium 0) [Ruggiero et al., 2009].

Die meisten bisher publizierten Fälle Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrosen traten bei Patienten mit malignen Grunderkrankungen, insbesondere Mamma-Karzinomen, multiplen Myelomen und Prostata-Karzinomen, auf, die eine intravenöse Behandlung mit stickstoffhaltigen Bisphosphonaten (zum Beispiel: Zoledronat, Pamidronat und Ibandronat) erhielten [Bamias et al., 2005; Abu-Id et al., 2008].

Das klinische Bild Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrosen kann stark variieren, wobei neben dem intra- oder extraoral exponierten Knochen, der das Leitsymptom der Erkrankung darstellt, auch Schmerzen, Schwellungen und entzündliche Veränderungen bis hin zum Abszess, auftreten können [Khosla et al., 2007, Abu-Id et al., 2008]. Aktuelle wissenschaftliche Arbeiten thematisieren intraorale Fistelbildungen sowie eine Beeinträchtigung der Sensibilität im Versorgungsgebiet des Nervus alveolaris inferior (Vincent’sches Zeichen) als mögliche Frühsymptome Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrosen [Otto et al., 2009; Mawardi et al., 2009]. Im Spätstadium der Erkrankung kann es im Unterkiefer durch Strukturschwächungen zu pathologischen Frakturen, im Oberkiefer zur Beteiligung der Kieferhöhle im Sinne einer Sinusitis oder einer Mund-Antrum-Verbindung kommen. Da die Mehrzahl der klinischen Symptome unspezifisch ist, spielen differentialdiagnostische Überlegungen, insbesondere vor dem Hintergrund, dass ein Großteil der betroffenen Patienten an malignen Grunderkrankungen leidet, eine erhebliche Rolle.

Eine 47-jährige Patientin wurde aufgrund von Schmerzen im Bereich des Unterkiefers rechts sowie einer seit zwei Monaten bestehenden, zunehmenden Beeinträchtigung der Sensibilität im Bereich der Unterlippe rechts in unsere Klinik überwiesen. Mehrere bereits alio loco initiierte antibiotische Therapieversuche mit Augmentan (Amoxicillin/Clavulansäure) sowie Sobelin (Clindamycin) waren nicht erfolgreich und wurden von der Patientin aufgrund von Unverträglichkeiten abgesetzt.

Die allgemeine Anamnese der Patientin ergab das Vorliegen eines skelettal metastasierenden Mamma-Karzinoms (Erstdiagnose: 1996). Die Patientin wurde nach Ablatio mammae rechts im Bereich der Axilla rechts bestrahlt und erhielt mehrere Chemotherapie-Zyklen. Aufgrund einer Wirbelkörpermetastase mit anschließender Spondylodese sei es zu einer inkompletten Querschnittssymptomatik ab Th 6 gekommen. Die Medikamentenanamnese der Patientin ergab eine von 2000 bis 2005 erfolgte intravenöse Therapie mit Zoledronat 4 mg (vierwöchentlich), seit 2005 Therapie mit Ibandronat 6 mg intravenös (vierwöchentlich).

Die extraorale Untersuchung der Patientin bestätigte eine ausgeprägte Hypästhesie im Bereich der Unterlippe rechts mit teilweise eingeschränkter /teilweise aufgehobener Spitz-Stumpf-Diskrimination. Die intraorale Untersuchung ergab das Vorliegen einer Fistel im Vestibulum regio 47 (siehe Abbildung 1a). Bei Palpation dieses druckdolenten Areals kam es zum Austritt von Pus.

Die Zähne 46 und 47 erwiesen sich als asensibel. Die radiologische Untersuchung (Orthopantomogramm (siehe Abbildung 1b) und digitale Volumentomographie) zeigten gemischt radioluzente und radioopake Areale in regio 46/47 in unmittelbarer Nähe des Canalis mandibulae rechts.

Vor dem Hintergrund der anamnestischen Angaben (skelettal metastasierendes Mamma-Karzinom und intravenöse Therapie mit Bisphosphonaten), den klinischen Befunden (ausgeprägte Hypästhesie im Versorgungsgebiet des Nervus alveolaris inferior rechts und Fistelbildung mit Pusaustritt) sowie den beschriebenen radiologischen Befunden ergab sich der Verdacht auf das Vorliegen einer Bisphosphonat-assoziierten Osteonekrose des Unterkiefers rechts. Differentialdiagnostisch kam vor allem eine metastatische Infiltration durch das bekannte skelettal metastasierende Mamma-Karzinom der Patientin in Frage.

Nach Aufklärung der Patientin über die Verdachtsdiagnosen sowie Besprechung der therapeutischen Alternativen erfolgte die Entscheidung zur chirurgischen Intervention, wobei präoperativ eine antibiotische Therapie mit Doxicyclin 100 mg (1-0-1) oral empfohlen wurde, die neben der antimikrobiellen Wirkung eine intraoperative Visualisierung von vitalen und nekrotischen Knochenarealen, wie von Pautke et al. beschrieben, ermöglicht [Pautke et al., 2009 a].

Nach dieser Vorbehandlung einschließlich lokal desinfizierender Spülungen erfolgte die stationäre Aufnahme der Patientin zur Exploration des Unterkiefers rechts regio 44 bis 48, zur Extraktion der Zähne 46 und 47, die sich im Bereich des nekrotischen Knochens befanden, und zur Fluoreszenz-orientierten Nekroseabtragung (intraoperativer Situs siehe Abbildungen 2 bis 4), wobei diese auf der Anreicherung sowie den Fluoreszenz-Eigenschaften der präoperativ verabreichten Tetrazyklin-Präparate beruht und intraoperativ als ein wertvolles Instrument zur Unterscheidung von vitalem und nekrotischem Knochen genutzt werden konnte. Nach abschließender modellierender Osteotomie scharfer Knochenkanten erfolgte die plastische Deckung der Wunde. Der postoperative Verlauf gestaltete sich unter intravenöser antibiotischer Therapie mit Augmentan (2,2 g, 1-1-1) komplikationslos. Auffällig war eine bereits am zweiten und dritten postoperativen Tag deutliche Besserung der Sensibilität im Bereich der Unterlippe rechts. Am vierten postoperativen Tag konnte die Patientin bei regelrechten Wundverhältnissen aus unserer stationären Behandlung entlassen werden. Im Rahmen weiterer ambulanter Kontrollen zeigte sich ein regelrechter Heilungsverlauf (siehe Abbildungen 5a und b) sowie eine nahezu vollständige Normalisierung der Sensibilität im Bereich der Unterlippe rechts. Die histologische Aufarbeitung des eingesandten Gewebes bestätigte das Vorliegen nekrotischen Knochens sowie Zeichen einer chronischen Entzündung. Die klinische Verdachtsdiagnose Bisphosphonat-assoziierte Osteonekrose des Unterkiefers rechts wurde somit bestätigt. Hinweise für eine metastatische Infiltration durch das vorbekannte Mamma-Karzinom ergaben sich nicht.

Gefühlsstörungen im Versorgungsgebiet des Nervus alveolaris inferior im Rahmen von entzündlichen Veränderungen des Unterkiefers sind ein seit Langem bekanntes Phänomen und wurden erstmals 1896 von Vincent beschrieben [Vincent, 1896]. Die Beteiligung des Nervus alveolaris inferior im Sinne einer Hypästhesie oder Anästhesie wurde jüngst als ein zwar seltenes, jedoch charakteristisches Zeichen Bisphosphonatassoziierter Osteonekrosen hervorgehoben, das im Frühstadium der Erkrankung oder sogar als Initialsymptom auftreten kann [Otto et al., 2009]. Da die Mehrzahl der Patienten mit Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrose des Kiefers an einer malignen Grunderkrankung leidet und die Bisphosphonatgabe zumeist zur Prävention oder Therapie der skelettalen Metastasierung dient, muss differentialdiagnostisch eine metastatische Infiltration des Kieferknochens ausgeschlossen werden. Auch die in unserem Fall vorliegende Fistelbildung wurde kürzlich als typisches Frühsymptom Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrosen charakterisiert [Mawardi et al., 2009]. Da die meisten klinischen Symptome Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrosen unspezifisch sind und neben lokal entzündlichen Veränderungen auch auf der Basis von metastatischen Infiltrationen entstehen können, ist eine histologische Abklärung dringend notwendig.

Aktuell ist nicht nur die Pathogenese Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrosen, vor allem das nahezu exklusive Auftreten dieser Erkrankung im Bereich der Kiefer, nicht vollständig aufgeklärt [Allen and Burr, 2009]. Es bestehen auch erhebliche Kontroversen hinsichtlich der adäquaten Therapie. Einige Autoren, insbesondere aus dem anglo-amerikanischen Sprachraum, empfehlen weitgehend konservative Therapie-Schemata, die langzeitige Antibiotikagaben, lokal desinfizierende Spülungen und lediglich oberflächliche Kürettagen beinhalten [Khosla et al., 2007], obwohl unter dieser Therapie nur selten eine Abheilung der Schleimhäute erreicht werden kann [Bamias et al., 2005]. Im Unterschied dazu favorisieren zahlreiche neuere Arbeiten eine chirurgische Intervention [Montebugnoli et al., 2007; Stanton and Balasanian, 2009; Carlson and Basile, 2009; Pautke et al., 2009a], wobei nach präoperativer antibiotischer Therapie eine Entfernung des gesamten nekrotischen Knochens mit anschließender plastischer Deckung sowie postoperativer antibiotischer Therapie empfohlen wird [Otto et al., 2009]. Ein wesentliches Problem dieses Vorgehens besteht in der intraoperativen Visualisierung und Unterscheidung von vitalem und nekrotischem Knochen. Aktuell konnte nachgewiesen werden, dass das Auftreten von Blutungen aus dem Knochen kein sicheres Zeichen für die Vitalität der betreffenden Areale darstellt, da auch in diesen Bereichen histologisch nekrotischer Knochen nachgewiesen werden konnte [Pautke et al., 2009a, Pautke et al., 2009b]. Eine Optimierung der intraoperativen Unterscheidbarkeit von vitalem und nekrotischem Knochen ermöglicht die vor Kurzem von zwei Arbeitsgruppen unabhängig voneinander beschriebenene Fluoreszenz-orientierte Nekroseabtragung, deren Prinzip auf der Anreicherung eines Tetrazyklin-Derivats (Doxicyclin) im Bereich vitalen Knochens nach vorheriger oraler Applikation beruht [Fleisher et al., 2008, Pautke et al., 2009a]. Intraoperativ kann das eingelagerte Doxicyclin aufgrund seiner Fluoreszenz-Eigenschaften mithilfe einer leistungsstarken Fluoreszenz-Lampe (Velscope) visualisiert werden. Dies führt intraoperativ zu einer erheblichen Vereinfachung der Abgrenzung von vitalem und nekrotischem Knochen und erleichtert somit die Festlegung der Abtragungsgrenzen. Erste klinische Ergebnisse sowie die ersten Ergebnisse einer Pilotstudie sind vielversprechend.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass das Auftreten einer Hyp- oder Anästhesie im Versorgungsgebiet des Nervus alveolaris inferior sowie von intra- oder extraoralen Fisteln bei Patienten, die intravenöse Darreichungsform von Bisphosphonaten aufgrund von malignen Grunderkrankungen erhalten, Symptome Bisphosphonatassoziierter Osteonekrosen darstellen, die auch im frühen Stadium der Erkrankung auftreten können. Eine Erkennung dieser Frühstadien auch durch die behandelnden Zahnärzte ist von besonderer Bedeutung, da bei früher Intervention günstigere Heilungsaussichten bestehen und die resultierenden knöchernen Defekte weniger ausgeprägt sind als bei Therapie von Spätstadien [Vescovi et al., 2008; Mawardi et al., 2009]. Differentialdiagnostisch muss bei Patienten, die Bisphosphonate aufgrund von malignen Grunderkrankungen erhalten, generell an das Vorliegen einer metastatischen Infiltration gedacht werden. Eine histologische Abklärung ist daher zwingend erforderlich.

Die Therapie Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrosen sollte an spezialisierten Zentren erfolgen. Nach anfänglich konservativen Therapieempfehlungen ist aktuell ein Trend zur früheren chirurgischen Intervention mit günstigeren Heilungsaussichten und weniger ausgeprägten knöchernen Defekten erkennbar. Die vor Kurzem beschriebene Methode der Fluoreszenz-orientierten Nekroseabtragung zur Therapie Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrosen stellt in diesem Zusammenhang eine für die Zukunft vielversprechende Methode dar [Pautke et al., 2009a].

• Hypästhesien im Versorgungsgebiet des Nervus alveolaris inferior und intraorale Fistelbildungen stellen bei Patienten unter intravenöser Bisphosphonat-Therapie typische Symptome Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrosen dar, die als Frühzeichen oder sogar als Initialsymptome der Erkrankung fungieren können.

• Die Früherkennung Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrosen ist von entscheidender Bedeutung, da frühe Interventionen ein weniger invasives Vorgehen ermöglichen und günstigere Chancen hinsichtlich der Ausheilung bieten.

• Da die Mehrzahl der klinischen und radiologischen Symptome Bisphosphonatassoziierter Osteonekrosen unspezifisch ist, muss differentialdiagnostisch eine metastatische Infiltration durch die der Bisphosphonat-Applikation häufig zugrunde liegenden malignen Grunderkrankungen in Betracht gezogen werden.

• Daher ist es zwingend erforderlich, die durch Kürettage, Biopsie, Sequestrotomie oder Nekrosebbtragung gewonnenen Gewebebestandteile einer eingehenden histologischen Aufarbeitung zuzuführen.

Dr. Sven OttoDr. Sigurd HafnerProf. Dr. Dr. Michael EhrenfeldPD Dr. Dr. Christoph PautkeKlinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- undGesichtschirurgieDirektor: Prof. Dr. Dr. Michael EhrenfeldLudwig-Maximilians-UniversitätLindwurmstr. 2 a80337 MünchenSven.Otto@med.uni-muenchen.deOtto_Sven@web.de