Aktinische Keratose und heller Hautkrebs

Ein entscheidender Risikofaktor für praktisch alle Hautkrebsformen ist eine ausgedehnte UV-Bestrahlung. Die Tumore – Plattenpithelkarzinome, Basalzellkarzinome wie auch die malignen Melanome – entwickeln sich daher überproportional häufig in lichtexponierten Hautarealen, den sogenannten „Sonnenterrassen“ des Körpers. Dazu gehören das Gesicht, vor allem die Unterlippe, die Stirn, der unbehaarte Kopf, die Ohren und der Hals sowie die Arme und die Handrücken.

In den Medien wird vor allem über den schwarzen Hautkrebs berichtet, weil es sich um einen aggressiv wachsenden Tumor handelt. Er bildet vergleichsweise leicht Metastasen und verläuft häufig letal, weil der Tumor oft erst im fortgeschrittenen Stadium erkannt wird.

Doch auch der helle Hautkrebs stellt eine bedrohliche Erkrankung dar. Er kann ohne entsprechende Behandlung erhebliche Ausmaße annehmen, das umgebende Gewebe völlig zerstören und den Knochen infiltrieren. Und wenn auch deutlich seltener, kann der helle Hautkrebs ebenfalls Metastasen bilden. Er kommt zudem rund zehnmal häufiger vor als der schwarze Hautkrebs.

So gibt es laut Prof. Dr. Eggert Stockfleth von der Berliner Charité Universitätsmedizin rund 200 000 Neuerkrankungen in Deutschland. Die Zuwachsraten liegen seinen Angaben zufolge bei fünf bis sieben Prozent pro Jahr. Das aber ist in der Öffentlichkeit kaum bekannt, weshalb die „European Skin Cancer Foundation“ (ESCF) jüngst den 13. September europaweit als Tag des hellen Hautkrebses ausgerufen hat.

Eine Vorstufe von hellem Hautkrebs und speziell vom Plattenepithelkarzinom der Haut stellt die aktinische Keratose dar. Sie gehört zu den weit verbreiteten dermatologischen Erkrankungen. Die Inzidenz der Störung liegt auf der nördlichen Halbkugel bei elf bis 26 Prozent und in einzelnen Regionen Australiens bei bis zu 46 Prozent der Bevölkerung. Hellhäutige Menschen sind öfter betroffen als eher dunkelhäutige Personen. Männer erkranken häufiger als Frauen. Das Risiko der Entwicklung einer aktinischen Keratose steigt zudem mit dem Lebensalter, was durch die Akkumulation der durch die Sonnenbestrahlung verursachten Hautschädigungen bedingt ist.

Risikofaktoren für die aktinische Keratose sind damit eine häufige Sonnenexposition und ein höheres Lebensalter sowie geografische Besonderheiten, die die UV-Bestrahlung beeinflussen wie etwa Höhe und Breitengrad des Lebensraums, aber auch häufige Sonnenbrände im Kindesalter und genetische Erkrankungen mit DNA-Reparatur-Defekten oder eine chronische Immunsuppression.

Liegt eine aktinische Keratose vor, so ist das Risiko der Hautkrebsentwicklung groß: Rund zehn Prozent der Patienten mit entsprechenden Hautveränderungen entwickeln im weiteren Verlauf ein Plattenepithelkarzinom, das auch als Spinaliom oder Stachelzellkarzinom bezeichnet wird. Höher noch ist der Anteil mit etwa 30 Prozent bei immunsupprimierten Patienten. Die aktinische Keratose ist daher, so die Leitlinien, eindeutig als Präkanzerose anzusehen.

Aufgrund der Assoziation zur Sonnenexposition wird die aktinische Keratose nicht selten auch als solare Keratose bezeichnet. Die UV-Strahlung schädigt die Haut dabei über zwei Mechanismen:

• Durch die UV-B-Strahlung kommt es zur Veränderung von DNA und RNA in den Keratinozyten, die Kumulation von Genmutationen führt zu einer neoplastischen Transformation und der Entstehung einer aktinischen Keratose.

• Die UV-Strahlung beeinträchtigt die kutane wie auch die systemische Immunabwehr, was eingeschränkte Immunreaktionen gegenüber neoplastischen Zellen und quasi eine Immuntoleranz gegenüber Hauttumoren zur Folge haben kann.

Aktinische Keratosen stellen sich als raue, schuppende Maculae, Papeln oder Plaques dar. Sie sind hautfarben oder auch rötlich bis rotbraun gefärbt, wenige Millimeter bis einige Zentimeter groß. Die Hautveränderungen treten meist nicht als einzelne, eng umschriebene Läsion auf. Vielmehr handelt es sich häufig um flächig ausgedehnte Veränderungen, die auch als Krebsfeld oder als Feldkanzerisierung bezeichnet werden.

Nicht selten befinden sich dabei subklinische, noch nicht sichtbare Läsionen in direkter Nachbarschaft zu klinisch manifesten, also sichtbaren Läsionen, so dass die Ausdehnung der aktinischen Keratose auf den ersten Blick schwer zu erfassen ist. Dabei können durchaus unterschiedliche histologische Läsionen nebeneinander vorliegen.

Die Diagnose erfolgt aufgrund der klinischen Merkmale, eine Biopsie ist nur erforderlich, wenn ausgeprägte hyperkeratotische und/oder entzündliche Hautveränderungen bestehen und fokal ein Übergang in ein invasives Plattenepithelkarzinom klinisch nicht ausgeschlossen werden kann. Die Läsionen sind zum Teil schwer abgrenzbar, der Übergang zwischen aktinischer Keratose und Plattenepithelkarzinom ist fließend.

Bei der Diagnosestellung sind zudem zahlreiche Differenzialdiagnosen zu beachten. Dazu gehören laut Leitlinie zum einen maligne Tumore wie zum Beispiel das Basalzellkarzinom sowie das Keratokanthom wie auch benigne Neubildungen wie Warzen, ein Ekzem oder die Psoriasis vulgaris. Zum Teil lassen sich die Hauterscheinungen durch eine Dermatoskopie, also eine Auflichtmikroskopie, diagnostisch differenzieren, in einigen Fällen ist allerdings eine histologische Abgrenzung erforderlich.

Da die aktinische Keratose als Carcinoma in situ anzusehen ist und sich bei jedem zehnten Patienten unbehandelt ein Plattenepithelkarzinom entwickeln wird, ist laut Leitlinie eindeutig eine Therapieindikation gegeben. Es gibt verschiedene Möglichkeiten der Behandlung, wobei die Exzision der Läsionen vor allen dann sinnvoll ist, wenn eine histopathologische Abklärung angestrebt ist. Allerdings kann im Allgemeinen nicht das gesamte befallene Areal entfernt werden, die Exzision wird somit, so heißt es in der Leitlinie der Fachgesellschaft, „dem Problem der Feldkanzerisierung nicht gerecht“. Üblich ist ferner eine oberflächliche Shave-Exzision, es fehlt jedoch bislang an Studien zur Effektivität der chirurgischen Verfahren.

Häufig zum Einsatz kommt daher auch die Kryotherapie, wobei Spray- und auch Kontaktverfahren möglich sind. Sind größere Areale betroffen, sind die Hautveränderungen mit der Behandlung aber oft nicht zu eliminieren, und es werden mehrfache Anwendungen im Abstand von zwei bis vier Wochen notwendig. Zur Kryotherapie liegen Studien vor. Sie dokumentieren Ansprechraten von 67 bis 99 Prozent, wobei dickere Läsionen allerdings weniger gut ansprechen, ebenso wie eine aktinische Keratose auf dem Handrücken. Das Verfahren ist zudem nicht ohne Nebenwirkungen, es kann schmerzhaft sein und zu Rötungen, Ödemen und sogar zur Blasenbildung kommen. Beschrieben sind ferner eine Hypo- wie auch eine Hyperpigmentierung und in seltenen Fällen eine Narbenbildung.

Vor diesem Hintergrund finden primär vor allem topische Arzneimittel Anwendung wie 5-Fluorouracil (5-FU), ein Pyramidinanalogon, das die RNA- und die DNA- Synthese hemmt und in der Krebsmedizin auch als systemisch verabreichtes Zytostatikum gebräuchlich ist. Bei der aktinischen Keratose wird 5-FU als fünfprozentige Formulierung topisch angewandt, die Behandlungszeit dauert meist zwei bis vier Wochen. Nach diesem Zeitraum kommt es zur Bildung ausgeprägter Erosionen im Bereich der Hautveränderungen. Unter Umständen treten auch Blasen und Nekrosen auf, ehe anschließend eine Reepithelisierung einsetzt.

Die durchschnittliche Abheilungsrate liegt nach Angaben in den Therapieleitlinien bei 52 Prozent, die Behandlung kann allerdings mit erheblichen Belastungen einhergehen wie Schmerzen, Juckreiz und Ulzera. Besser verträglich ist eine 0,5-prozentige Formulierung, jedoch mit geringeren Abheilungsraten. Um die Effektivität zu steigern, erfolgt nicht selten eine Behandlung mit der Kombination von 0,5-prozentigem 5-FU und Salicylsäure.

Eine weitere effektive Therapieoption stellt der Immunmodulator Imiquimod dar. Der Wirkstoff bindet an Zytokinrezeptoren und steigert so die zelluläre Immunität. Indirekt besitzt Imiquimod somit antivirale wie auch antitumorale Eigenschaften. Der Immunmodulator wird als fünfprozentige Creme eingesetzt und ist seit Kurzem als 3,75- prozentige Creme für die Anwendung großflächiger Läsionen im Sinne der Feldkanzerisierung zugelassen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Rötungen, Schuppungen und Krustenauflagerungen, Juckreiz, Schmerzen und Brennen. Seltener kommt es zu Erosionen und Ulzerationen.

Alternativ bietet sich die photodynamische Therapie an, bei der durch photosensibilisierende Substanzen und eine anschließende Lichttherapie eine Destruktion der epidermal und subepidermal gelegenen Hauttumorzellen erwirkt wird. Denn die Tumorzellen akkumulieren aufgrund des erhöhten Metabolismus die photosensibilisierenden Wirkstoffe und werden anschließend bei der Bestrahlung mit hochenergetischem Licht zerstört. Laut Leitlinien sind Ansprechraten des Verfahrens bis zu 73 Prozent dokumentiert.

Weitere Therapiealternativen sind das Auftragen topischer Retinoide, eine Dermabrasio sowie ein chemisches Peeling wie auch eine Laserbehandlung.

Neben dem Plattenepithelkarzinom der Haut gehört auch das Basalzellkarzinom zu den hellen Hautkrebsformen. Weltweit erkranken jährlich rund zwei bis drei Millionen Menschen an einem hellen Hautkrebs. In rund 80 Prozent der Fälle handelt es sich um ein Basalzellkarzinom, früher auch als Basaliom bezeichnet, das damit nicht nur der häufigste Hautkrebs ist, sondern auch insgesamt betrachtet die häufigste Krebsart des Menschen. In Deutschland wird die Inzidenz auf 170/100 000 Einwohner geschätzt, sie steigt seit Jahren kontinuierlich an. Risikofaktoren für das Basalzellkarzinom sind ebenfalls ein heller Hauttyp, UV-Bestrahlung und eine anhaltende Immunsuppression zum Beispiel nach einer Organtransplantation.

Das Basalzellkarzinom entsteht aus den basalen Schichten der Epidermis und den Haarfollikeln. Es bilden sich typischerweise gelblich-rötliche, leicht erhabene Knötchen, die sich von ihrem Ursprungsort ausbreiten, ins Gewebe wachsen und dieses zerstören. Es handelt sich um einen langsam wachsenden bösartigen Tumor, der nur selten Metastasen bildet, allerdings das umgebende Gewebe destruiert und auch in den Kochen infiltrieren kann.

Der Tumor ist in aller Regel gut zu behandeln, wenn er rechtzeitig erkannt wird. Er wird üblicherweise chirurgisch entfernt, gegebenenfalls schließt sich eine Strahlenbehandlung an. Schwieriger ist die Situa- tion, wenn das Basalzellkarzinom bereits in einem fortgeschrittenen Stadium ist, Metastasen gebildet hat oder wenn sich nach der Behandlung ein Rezidiv bildet. Inzwischen gibt es allerdings auch Fortschritte bei der Behandlung des lokal fort-geschrittenen und metastasierten Basalzellkarzinoms. So konnte durch die wissenschaftlichen Forschungen der vergangenen Jahre gezeigt werden, dass in 90 Prozent der Fälle der sogenannte Hedgehog-Signalweg bei den Patienten aktiviert ist. Dieser Signalweg ist in der Embryonalentwicklung aktiv und steuert die Zellproliferation und Differenzierung. Im Erwachsenenalter ist der Signalweg allerdings inaktiviert, also quasi „abgeschaltet“. Die Reaktivierung des Hedgehog-Signalwegs ist ursächlich an der Entstehung verschiedener Tumore beteiligt. Eine wichtige Rolle spielt das Phänomen beim Basalzellkarzinom, wobei diese Erkenntnis bereits zu einem ersten Wirkstoff geführt hat, mit dessen Hilfe der aktivierte Signalweg gezielt wieder inaktiviert werden kann.

Die wichtigste Maßnahme gegen den hellen Hautkrebs aber ist die Prävention, die vor allem in einem konsequenten Sonnenschutz besteht. Dazu gehört es, auf ausgedehntes Sonnenbaden zu verzichten, vor allem die Mittagssonne zu meiden und seine Haut durch das Tragen von Sonnenschutzkleidung und durch einen Sonnenhut vor übermäßiger Sonnenbestrahlung zu schützen. Wird die Haut UV-Strahlung ausgesetzt, sollten unbedingt Sonnenschutzcremes mit ausreichendem Lichtschutzfaktor aufgetragen werden.

Unbedingt genutzt werden sollte zudem die Möglichkeit des Hautkrebs-Screenings, auf das gesetzlich Versicherte ab dem 35. Lebensjahr alle zwei Jahre Anspruch haben.

Da der Kopf- und Gesichtsbereich zu den typischen Prädilektionsstellen für strahleninduzierte Hautschäden zählt, kommt dem Zahnarzt, der im Rahmen des Patientenkontakts diesen Bereich sehr gut inspizieren kann, eine wichtige Rolle bei der Früherkennung zu. Aufgrund der hohen Prävalenz der Erkrankung ist eine Konfrontation mit dieser Thematik auch sehr wahrscheinlich. Die aktinische Keratose beziehungsweise aktinische Präkanzerose oder solare Keratose zeichnet sich durch Verhornungsstörungen der Haut aus, was zu einem variablen klinischen Erscheinungsbild führt. Es handelt sich um Präkanzerosen beziehungsweise in situ um Plattenepithelkarzinome, die vor allem durch eine chronisch-kumulative UV-Belastung der Haut erzeugt werden. Als Risikofaktoren gelten weiterhin das männliche Geschlecht (in erster Linie berufliche Exposition), das Alter, geografische Einflüsse, genetische Erkrankungen und eine Immunsuppression. Da der Übergang zum Plattenepithelkarzinom fließend ist, sollte eine fachärztliche klinische Diagnostik (Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgie; Dermatologie) veranlasst und aufgrund der breiten Differenzialdiagnostik gegebenenfalls auch eine histopathologische Klärung durch Exzisionsbiopsie durchgeführt werden. Insbesondere andere maligne Hauterkrankungen, wie das superfizielle Basalzellkarzinom und das Lentigo maligna Melanom, müssen ausgeschlossen werden.

Als einfache klinische diagnostische „Monitoringtechnik“ kann hierfür auch die Beurteilung nach der „ABCDE-Regel“, die vor allem im Rahmen der Diagnostik von Pigmentflecken eingesetzt wird, empfohlen werden:

A: Asymmetrie

B: unregelmäßige oder unscharfe Begrenzung

C: unterschiedlich starke Pigmentierung, Mehrfarbigkeit (Color)

D: Durchmesserzunahme und größer als 5 mm,

E: Erhabenheit, Entwicklung (neu aufgetreten beziehungsweise innerhalb kurzer Zeit entstanden)

Aufgrund des hohen Risikos zum Übergang in ein Plattenepithelkarzinom besteht eine Therapienotwendigkeit. Hierbei stellen die Feldkanzerisierung und die Erkennung subklinischer Läsionen ein Problem dar, da oftmals große Hautareale behandelt werden müssen. Ablative Verfahren sollten daher gegen topische Arzneimittel-gestützte oder photodynamische Verfahren abgewogen werden. Insbesondere der Gesichtsbereich stellt dabei aufgrund seiner funktionellen und ästhetischen Bedeutung eine Herausforderung dar. Hier kann der in der S1-Leitlinie vorgeschlagene Behandlungsalgorithmus

http://www.awmf.org/uploads/tx_szleit linien/013–041l_S1_Aktinische_Keratose_ 2012–01.pdf

) hilfreich sein.

Zur eigenen Prophylaxe soll in diesem Zusammenhang an den ausreichenden Sonnenschutz und die regelmäßige Inspektion besonders exponierter Hautareale erinnert werden.

Univ.-Prof. Dr. Dr. Monika Daubländer

Leitende Oberärztin der Poliklinik für Zahnärztliche Chirurgie

Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz

Poliklinik für Zahnärztliche Chirurgie

Augustusplatz 2

55131 Mainz

daublaen@uni-mainz.de

Dr. Dr. Peer W. Kämmerer

Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie

Augustusplatz 2

55131 Mainz