Zellatlas der oralen Medizin

Faszinierende Einblicke in das orale Zelluniversum

Im Jahr 2011 startete der Quintessenz-Verlag unter dem Titel „Kommunikation der Zellen“ eine Serie computer-animierter 3-D-Wissenschaftsfilme, die die hochkomplexen zellulären Interaktionsprozesse innerhalb und außerhalb des oralen Systems in verständlicher Art und Weise visualisiert. Diese Reihe wird nun um einen reich bebilderten Zellatlas erweitert, der erstmals kolorierte REM-Aufnahmen eines jeden Zelltyps mit histologischem und klinischem Bildmaterial verbindet.

Bereits aus der Forschung zum menschlichen Mikrobiom wissen wir, dass die lange Zeit unhinterfragte Vorstellung vom menschlichen Körper als monolithisches Individuum ad acta gelegt werden muss. Die Forschung zeigt den Menschen heute als Holobiont aus einer Milliarde eukaryotischer Zellen und noch mehr prokaryotischen Zellen (Bakterien). Ein solcher Holobiont kann nur existieren, wenn seine einzelnen Zellen kontrolliert und gesteuert werden – was ohne Kommunikation undenkbar ist. Zellen sprechen eine eigene Sprache, die Sprache der Zytokine und anderer, vermutlich vielfach noch unentdeckter Moleküle. Wenn es erst einmal möglich ist, die Sprache der Zellen zu verstehen, lässt sich vielleicht lernen, mit ihnen zu sprechen und ihre Aktionen zu steuern. Aber schon beim Durchblättern des neuen Zellatlanten ahnen wir, wie weit dieses Ziel noch entfernt ist. Beim Versuch, die Sprache der Zellen zu sprechen, hilft das Buch immerhin dabei, von der Ebene der unbewussten auf die Ebene der bewussten Inkompetenz wechseln zu können. Es zeigt aber auch die Richtung auf, in die sich Wissenschaft und Forschung in Zukunft entwickeln werden.

Zellen sprechen eine eigene Sprache

Die Zellen sind der Schlüssel für künftige Therapien. Wie Gewebe regeneriert und Krankheiten geheilt werden können, indem die Sprache der Zellen entschlüsselt und ihre Kommunikation gesteuert wird, skizziert dieses Buch. Ebenso werden bereits erreichte klinische Erfolge aufgezeigt, wie zum Beispiel der Einsatz von knochenmorphogenetischem Protein 2 (bone morphogenetic protein, BMP) zur Stimulation von Osteoblasten, um parodontale Knochendefekte aufzufüllen. Statt Knochenmaterial zu transplantieren, wird die körpereigene Regeneration aktiviert und so ein Knochendefekt behoben – ohne Fremdmaterialien und offenen chirurgischen Eingriff.

Andererseits sind auch Osteotomien auf molekularer Ebene denkbar, und zwar mit topisch applizierten Zytokinen, die die Differenzierung und Aktivierung von Osteoklasten fördern. Was für eine Revolution dies in der Kieferorthopädie auslösen könnte, kann man sich gut vorstellen. Dass es solche therapeutischen Ansätze heute noch nicht oder nur sehr rudimentär gibt, liegt daran, dass die Regulierung zellulärer Vorgänge im menschlichen Körper unglaublich komplex ist. Auf diese Komplexität, die sich hauptsächlich aus drei Quellen speist, wird im Zellatlas immer wieder hingewiesen.

Die erste Quelle der Komplexität liegt in der Vielzahl der Zelltypen, die in diesem Buch anhand morphologischer Kriterien vorgestellt werden. Diese Zelltypen sind das Ergebnis eines Differenzierungsvorgangs, der auf der spezifischen Aktivierung einiger weniger der circa 40.000 codierenden und nicht codierenden menschlichen Gene während der Zellentwicklung basiert. Es ist noch ein weiter Weg, bis wir alle diese Gene und ihre Wechselwirkungen verstehen, die sich im Lauf der Evolution über Millionen von Jahren entwickelt haben. Die hohe Komplexität erklärt sich schon allein durch ihre riesige Anzahl. Möglicherweise werden uns neue Technologien wie die Künstliche Intelligenz in Verbindung mit Hochleistungsrechnern dabei helfen können.

Mikrobiologie verstehen heißt Denken in Gleichgewichten

Eine zweite Quelle der Komplexität stellt die Vielzahl von Interaktionen zwischen Zellen und ihren Regelkreisen dar. Laut Isaac Newton erzeugt jede Aktion eine gleich große und umgekehrt gerichtete Gegenaktion. Dies gilt nicht nur in der mechanischen Physik, sondern auch für den Zellstoffwechsel und die Zellsteuerung. Denken auf zellulärer Ebene bedeutet Denken in Gleichgewichten.

Zum Beispiel wird der Knochenverlust bei einer Parodontitis nicht von Osteoklasten an sich verursacht. Er ist vielmehr Folge einer allmählichen Verschiebung des physiologischen Gleichgewichts im Rahmen des Knochenumbaus in Richtung Knochenresorption. Viele ineinandergreifende Regelkreise steuern den Knochenumbau, einige davon fördern die Knochenbildung, andere die Knochenresorption. Ein antiinflammatorisches Milieu kommt Osteoblasten zugute, ein proinflammatorisches Osteoklasten. Zudem löst die Aktivierung eines Zelloberflächenrezeptors ein zweites Botenstoffsystem im Inneren der Zellen aus, das Signale verstärken oder dämpfen kann und unter dem Einfluss zahlreicher anderer intrazellulärer Regelkreise steht. Selbst die Gene des Zellkerns interagieren auf der nächsthöheren Ebene.

Es liegt auf der Hand, dass in einem komplexen Organismus die unkontrollierte Aktivität eines Zelltyps zu einer ernsthaften Bedrohung werden kann, wie das zum Beispiel bei Krebs der Fall ist. Daher sind die inhibitorischen Regelkreise den stimulierenden Regelkreisen zahlenmäßig überlegen. Es wird daher selten gelingen, mit einem einzigen stimulierenden Einfluss einen Defekt zu heilen. Man muss gleichzeitig immer auch die inhibitorischen Faktoren zurückdrängen.

Signale aus dem Molekülnebel

Eine dritte Quelle der Komplexität bildet die unvorstellbar hohe Anzahl an Signalmolekülen, die selbst extrem klein sind. In einigen Skizzen und schematischen Darstellungen des Zellatlanten sind Zytokine vergrößert abgebildet, so dass leicht ein falscher Eindruck entstehen kann. Eine Zelle ist mit ihren 10 μm schon klein, aber ein Zytokinmolekül ist um den Faktor 1.000 noch kleiner. Dreidimensional bedeutet dies einen Größenunterschied von 1 zu 1 Milliarde zwischen dem Volumen einer Zelle und dem Volumen eines Zytokinmoleküls.

Die Interaktion einer Zelle mit einem Zytokin lässt sich gut mit einem Spaziergang im Nebel vergleichen. Einzelne Teilchen lassen sich im Nebel kaum unterscheiden. Wohl aber lässt sich erkennen, wo der Nebel dichter oder weniger dicht ist – ähnlich ist es mit der Chemotaxis der Zellen. Das erklärt auch, warum eine Zelle nie nur einem einzelnen Signal ausgesetzt ist. Vielmehr werden in einem solchen Molekülnebel bestimmte Signale verstärkt und andere abgeschwächt. Zudem muss aufgrund der geringen Größe der Signalmoleküle der größte Teil der chemischen Stimulation innerhalb der molekularen Reichweite einer Zelle stattfinden. Das bedeutet oft eine lokale Wirkung innerhalb des umgebenden Gewebes. So müssen die Vorläufer der Osteoklasten für ihre Entwicklung Kollagen „spüren“, das an die Knochenoberfläche gebunden und nicht löslich ist. Das beschränkt ihre Differenzierung auf die freiliegende lokale Knochenfläche und verhindert einen unkontrollierten körperweiten Knochenabbau.

Medizin und Zahnmedizin sind angewandte Naturwissenschaften mit einem starken biologischen Unterbau. Insbesondere die Zahnmedizin hat sich von einem eher material- zu einem biologisch orientierten Fachgebiet entwickelt. Früher wurden zahnärztliche Behandlungen (Restaurationen, Zahnersatz) vor allem außerhalb der ektodermalen Barriere durchgeführt.

Heute reicht der Wirkungsbereich im Sinne einer Oralen Medizin in den menschlichen Körper hinein, wenn zum Beispiel intraossäre Implantate gesetzt werden oder die Parodontitis chirurgisch therapiert wird. Darüber hinaus hängt der Erfolg zahnärztlicher Therapien immer mehr von der Kenntnis biologischer Faktoren und anderen gesundheitlichen Risikofaktoren ab.

Viele der im Zellatlas beschriebenen Zelltypen sind an regenerativen Prozessen beteiligt. Dies betrifft zum Beispiel mikrovaskuläre Zellen bei der Neoangiogenese oder Osteoblasten bei der Knochenregeneration. Neben den klassischen Zelltypen im ersten Teil des Buchs werden im zweiten Teil in vier weiteren Kapiteln Organ- beziehungsweise Modellsysteme der Zellkommunikation generischer Art vorgestellt. So kann zum Beispiel 3-D-gedrucktes Hydroxylapatit Knochenheilungsprozesse unterstützen. Klinisch Tätige sollten die Möglichkeiten und Grenzen solcher Ansätze kennen, um sie korrekt einsetzen zu können.

So sind die Bilder entstanden

Die kolorierten Aufnahmen aus dem Rasterelektronenmikroskop (REM) stammen von der Biologin Nicole Ottawa und dem Fotografen Oliver Meckes (eye of science). Beide arbeiten seit über 25 Jahren freiberuflich in ihrem eigenen Labor zusammen und verfügen über umfangreiche Erfahrungen im Umgang mit dem REM.

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Bei der Illustration dieses Buches kamen sehr unterschiedliche Präparationstechniken zum Einsatz. Den Mineralanteil eines Zahns abzubilden, war der einfachste Arbeitsschritt. Dazu wurde der Zahn aufgebrochen und die Bruchflächen wurden mit einer dünnen Goldschicht überzogen. Weitaus mehr Präparationsschritte sind erforderlich, um Zellen abzubilden, denn das REM arbeitet mit Vakuum und kann daher keine feuchten Präparate darstellen. Damit Gewebe, Zellen oder Bakterien während der Präparation für das REM nicht schrumpfen oder kollabieren, müssen sie zunächst chemisch fixiert werden. Danach muss den Präparaten die gesamte Flüssigkeit entzogen und diese ersetzt werden: zunächst durch Ethanol in steigender Konzentration, so dass die Probe aushärtet (Abbildung 1), und dann in einer Druckkammer durch flüssiges Kohlendioxid. Anschließend wird das Präparat in der Druckkammer unter Druck auf 40 °C erwärmt (Abbildung 2a, Mitte), wobei das Kohlendioxid über seinen „kritischen Punkt“ in die Gasphase übergeht. Wird nun der Druck abgelassen, entsteht ohne jede Formveränderung ein vollkommen trockenes Präparat.

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Abb. 1: Arbeitsplatz mit Binokularmikroskop für die Probenpräparation, Reinigungs- und Fixierflüssigkeiten, Ethanol in steigender Konzentration zum Austrocknen und elektrisch leitenden Adhäsiven zur Herstellung des REM-Präparats © eye of science

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Abb. 2: (a) Labor mit Sputter-Coater für die Gold-/Palladiumbeschichtung der Proben, Trockner für die überkritische Trocknung mit flüssigem Kohlendioxid, um biologische Proben ohne Kontraktion zu trocknen, Inkubator zum Kultivieren von Fe-Mikroben und einem Autoklav für die Desinfektion © eye of science

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Abb. 2: (b) Detail des Sputter-Coaters mit violett glühendem Gold-Argon-Plasma © eye of science

Im nächsten Schritt wird die gesamte Probe mit Gold, Palladium oder Platin beschichtet. Dies macht das Objekt elektrisch leitfähig, um eine perfekte Abbildung im Raster-Elektronenmikroskop zu erhalten (Abbildungen 2a links, und 2b). In einigen Fällen wurden die Gewebe vor dem Trocknen in flüssigem Stickstoff schockgefroren und gefriergebrochen oder säuregeätzt, um Einblicke in die Zellen zu ermöglichen oder Kollagenschichten abzulösen; andere Gewebe wurden in Lauge gekocht, um alle organischen Stoffe zu entfernen.

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Abb. 3: Feldemissions-Rasterelektronenmikroskop FEI Quanta 250 mit Niedervakuum, verschiedenen Elektronen­­detektoren und einem Arbeitsbereich von 500 V bis 30 kV © eye of science

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© eye of science

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Abb. 4: REM-Aufnahmen eines Fibroblasten, erstellt mithilfe von Sekundärelektronen und zwei verschiedenen Rückstreu-­Elektronendetektoren © eye of science

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Abb. 5: Maskierung des Fibroblasten mit Adobe Photoshop © eye of science

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Abb. 6: Für das fertige Bild wurde das Sekundärelektronenbild eingefärbt und mit den Bildern zusammengeführt, die mit den Rückstreu-Elektronendetektoren gemacht worden waren. Originalvergrößerung: 5.000-fach. © eye of science

Unter dem REM wird das Präparat einem Elektronenstrahl ausgesetzt. Mit drei separaten Detektoren, die wie Scheinwerfer wirken, kann das jeweilige Objekt bei 10- bis 50.000-facher Vergrößerung betrachtet werden (Abbildung 3). Ein Detektor nimmt die Sekundärelektronen auf, die aus der das Präparat überziehenden Metallschicht austreten und das primäre Bild liefern. Dieses Bild zeigt jedoch keinen Schattenwurf und vermittelt daher nur eingeschränkt einen dreidimensionalen Eindruck. Die beiden anderen Detektoren, die die vom Präparat reflektierten Elektronen aufnehmen, verleihen dem Bild durch Licht und Schatten einen Eindruck von Tiefe. Schließlich werden diese drei digitalisierten Bilder auf einem PC zu einem Bild zusammengefügt und für eine aussagekräftige Darstellung sorgfältig koloriert (Abbildungen 4 bis 6).

Augmented-Reality-App

Bei der Beobachtung von Heilungsprozessen und dem Verständnis der Funktion von Zelltypen sind wir in der Wissenschaft meist mit Momentaufnahmen konfrontiert. Histologische Bilder oder Zellkulturen zeigen uns Gewebe zu bestimmten Zeitpunkten. Schwieriger ist es, ein chronologisch-dynamisches Verständnis von Zelltypen und ihrer Interaktion mit anderen Zellen zu entwickeln. Dabei sind Computeranimationen hilfreich. Auf der Basis realer Bilder aus dem Rasterelektronenmikroskop (REM) können heute 3-D-Rekonstruktionen von Zellen erstellt und als Film gezeigt werden.

Kommunikation der Zellen: Zellatlas – Visualisierte Biologie in der Oralen Medizin

Projektidee Reihe „Kommunikation der Zellen“: Alexander Ammann, Bernd Stadlinger, Hendrik Terheyden


Herausgeber „Zellatlas – Visualisierte Biologie in der oralen Medizin“: Reinhard Gruber, Bernd Stadlinger, Hendrik Terheyden


1. Auflage 2022, Buch mit Augmented Reality App zum Kapitel „Osteoklasten/Odontoklasten“. ISBN 978-3-86867-588-7. Quintessenz Verlag, Berlin.


Buch Teil 1: Zellatlas des oralen Systems von „A bis Z”

Ameloblasten; B-Lymphozyten und T-Lymphozyten; Chondrozyten und Fibrochondrozyten; Dentale Stammzellen: Entwicklungsaspekte; Epithelzellen; Fibroblasten; Makrophagen; Mikrovaskuläre Zellen: Endothel und Perizyten; Myozyten; Nervenzellen (Neuronen); Odontoblasten; Osteoblasten; Osteoklasten und Odontoklasten; Osteozyten; Polymorphkernige Zellen (Neutrophile); Saliväre Acinuszellen; Zementoblasten & Zementozyten.


Buch Teil 2: Zelluläre Interaktionen – Einblicke und Aussichten

Mesenchymale Stromazellen:

therapeutische Aspekte; Biomaterial-basierte Modelle zur Erforschung der Zellkommunikation; Die Verbindung von molekularer Funktion und Gewebestruktur in der Mundhöhle; Orales Mikrobiom, Biofilm und orales Milieu.


Rasterelektronenmikroskopische (REM-) Bilder: © Oliver Meckes, Nicole Ottawa (eye of science)


Produktionsteam Augmented Reality (AR) App: Jascha Grübel, PhD, Violaine Fayolle, M.A., Dr. Fabio Zünd (GTC – Game Technology Center, ETH Zürich)


Produktionsteam 3-D-Animation: Dr. Marko Reschke, Dipl.-Biol. Matthias Gauer, Thomas Kramer (iAS – Quintessence Publishing)


Projektmanagement und -­koordination: Dr. rer. biol. hum. Dipl. Wirt.-Ing. Alexander Ammann, Änne B. Kappeler, M.A. (Quintessence Publishing);


Projektpartner: EMS Schweiz, SDA Schweiz

Zellen sind unsere klinischen Partner

Ziel des Projekts „Kommunikation der Zellen“ ist, die Bedeutung des Verständnisses der Biologie für die klinische Medizin zu unterstreichen. Dies spiegelt sich in der Struktur des Buches wider. Im ersten Teil gliedern sich die Kapitel nach den wichtigsten Zelltypen des oralen Systems. Erstautor des einzelnen Kapitels ist zumeist ein Grundlagenforscher, Zweitautor ein Kliniker beziehungsweise klinischer Forscher. Insgesamt sind 47 Autorinnen und Autoren aus 13 Ländern an dem vorliegenden Zellatlas beteiligt. Der zweite Teil beinhaltet Themen wie zum Beispiel orale Mikrobiota oder auch biomaterialbasierte Modelle, die sich nicht einzelnen Zelltypen zuordnen lassen.

Besonderer Wert wurde auf die Qualität und die Ästhetik des Bildmaterials gelegt, um mikroskopische Strukturen für das Auge plastisch sichtbar zu machen. Dies soll in Verbindung mit den theoretischen Inhalten das Verständnis erhöhen und die Faszination für unser Fachgebiet fördern. Die Herausgeber, sind zutiefst davon überzeugt, dass sich Erfolg und Qualität der klinischen Therapie verbessern lassen, wenn wir ein stärkeres Bewusstsein für die Bedeutung der Zellen als klinische Partner entwickeln. Wir hoffen, dass der Zellatlas dazu beitragen wird.

Prof. Dr. Dr. Bernd Stadlinger

Poliklinik für Oralchirurgie –
Klinik für Mund-, Kiefer- Gesichtschirurgie
Zentrum für Zahnmedizin,
Universität Zürich
Plattenstr. 11, CH-8032 Zürich

Prof. Dr. Dr. Hendrik Terheyden

Helios Kliniken Kassel
Klinik für Mund-, Kiefer- und
Plastische Gesichtschirurgie
Hansteinstr. 29, 34121 Kassel

Prof. Dr. Reinhard Gruber

Competence Center Oral Biology
Universitätszahnklinik Wien,
Medizinische Universität Wien
Sensengasse 2a, AT-1090 Wien

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