HIV enthüllt selbst zelluläre Gegenspieler

Zahlreiche zelluläre Proteine schützen uns vor viralen Infektionen und können diese meist verhindern oder zumindest effektiv kontrollieren. Welche dieser angeborenen antiviralen Faktoren am wirksamsten sind und warum sie bei manchen Viren, wie HIV-1 oder SARS-​CoV-2, weitgehend versagen, ist jedoch bislang noch wenig verstanden. Forschenden unter Leitung des Instituts für Molekulare Virologie am Universitätsklinikum Ulm gelang es, HI-​Viren herzustellen, die ihre Gegenspieler verraten.

Viren sind Meister der Anpassung und Sabotage. Durch ihre rasche Vermehrung, gepaart mit hoher Variabilität und enormer Anpassungsfähigkeit, sind Viren wie zum Beispiel HIV-1 und SARS-​CoV-2 besonders wirkungsvoll. Aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften gelingt es ihnen, die Immunabwehr des Menschen effektiv zu umgehen oder auszuschalten.

Die Forschenden haben eine neue Methode entwickelt, um HIV-1 so zu verändern, dass das Virus selbst die antiviralen Mechanismen preisgibt. Dazu wurde die sogenannte CRISPR/Cas9 Methode, bei der gezielt Gene ausgeschalten werden, mit der enormen Anpassungsfähigkeit von HIV-1 kombiniert. Bei diesem Verfahren werden vermehrungsfähige HI-​Viren mit Genscheren ausgestattet, die es ihnen ermöglichen, jeweils genau einen antiviralen Faktor auszuschalten. Gleichzeitig verrät die Genschere dabei, welchen Faktor sie zum Ziel hat.

„Wir haben über 1.600 dieser Viren hergestellt und sie gegen das angeborene Immunsystem einer Zelle antreten lassen. Die ‚Gewinner-​Viren‘, also diejenigen, die sich am schnellsten in Zellkultur vermehren, weil sie einen wichtigen Verteidigungsfaktor ausschalten, erlauben es uns, ihre zellulären Gegenspieler zu enthüllen“, erläutert der Virologe Jun. Prof. Dr. Konstantin Sparrer vom UKU. „Die Genscheren funktionieren dabei nur in Gegenwart eines Proteins (Cas9), welches natürlicherweise allein von Bakterienzellen produziert wird. Somit haben die ‚Verräter-​Viren‘ in normalen menschlichen Zellen keinerlei Vorteil gegenüber ursprünglichen HI-​Viren“, erklärt Sparrer weiter.

Die entwickelte HIV-gesteuerte CRISPR-Technik ermöglichte den Forschenden „die sensible Entdeckung physiologisch relevanter zellulärer Abwehrfaktoren während des gesamten viralen Replikationszyklus.“ [Prelli et al., 2024]. Auf diese Weise konnten unter Anwendung des neuen Verfahrens antivirale Faktoren identifiziert werden, welche die virale Infektion, Genexpression, Virusfreisetzung und Infektiosität viraler Partikel hemmen. Die Methodik eröffnet darüber hinaus zahlreiche Möglichkeiten für weitere Entdeckungen und virale Forschungsentwicklungen.