Wie die Pest unser Immunsystem verändert hat

Der Schwarze Tod war das größte Sterbeereignis in der Geschichte der Menschheit und tötete in weniger als fünf Jahren bis zu 50 Prozent der europäischen Bevölkerung. Die durch das Bakterium Yersinia pestis verursachte weltweite Beulenpest-Pandemie löschte 30 bis 60 Prozent der Menschen in Städten in Nordafrika, Europa und Asien aus.

Forscher gehen seit Langem davon aus, dass die Katastrophe eine Spur im Genom der Überlebenden hinterlassen hat, die künftigen Generationen eine gewisse Immunität gegen ein Wiederaufflammen der Seuche verleiht. Die Identifizierung dieser Spuren hat sich jedoch als schwierig erwiesen, unter anderem weil sich die Häufigkeit der  an der Immunität beteiligten Gene mit dem Auftreten neuer Krankheitserreger rasch ändert.

Warum also starben einige Menschen an der Pest und andere nicht? Die Forscher der University of Chicago, der McMaster University und des Institut Pasteur fanden eine Antwort auf dem East Smithfield Cemetery in London: Das Gelände hatte König Edward III. für eine Pestgrube gekauft. Tausende Pestopfer, die in den Jahren 1348 und 1349 starben, als die Krankheit zum ersten Mal in der Stadt wütete, liegen hier in Massengräbern begraben. Überlebende, die 1350 oder später starben, liegen darüber.

Das Team entnahm Knochenproben von 318 Skeletten von diesem und zwei weiteren Friedhöfen in London sowie von 198 Überresten, die an fünf Fundorten in Dänemark gefunden wurden. So erhielten sie gut datierte Proben von etwa 500 Menschen, die in einem Zeitfenster von 100 Jahren vor, während und nach der Pest lebten.

Durch gezielte Sequenzierung einer Reihe von 300 immunbezogenen Genen identifizierten sie vier Gene, die je nach Variante entweder vor Y. pestis schützten oder die Anfälligkeit für diese Krankheit erhöhten. Die Veränderungen im Code eines Gens stachen besonders hervor: ERAP2. Frühere Arbeiten hatten gezeigt, dass ERAP2 Immunzellen hilft, bedrohliche Viren zu erkennen und zu bekämpfen. Die Forscher belegten, dass ERAP2 auch Y. pestis-Bakterien unterdrücken kann, indem sie maßen, wie die Gene kultivierter menschlicher Immunzellen auf den Erreger reagierten.

Die Forscher fanden in ihren Proben zwei Varianten von ERAP2, die sich nur durch einen Buchstaben im genetischen Code unterscheiden. Dieser Unterschied, der bestimmt, ob das Gen ein vollständiges oder ein verkürztes Protein produziert, hatte jedoch einen großen Einfluss auf die Immunität: Menschen, die zwei Kopien der Variante für das vollständige Protein geerbt hatten, überlebten die Pest mit doppelt so hoher Wahrscheinlichkeit wie diejenigen, die die Variante für die verkürzte Version geerbt hatten.

Eine Analyse von 143 Proben aus London ergab außerdem, dass vor der Pest 40 Prozent der Londoner eine oder zwei Kopien der Schutzvariante trugen. Aber nur 35 Prozent der Pestopfer hatten sie. Und nach der Pest stieg der Anteil der Londoner mit der schützenden Variante innerhalb weniger Generationen auf über 50 Prozent. In Dänemark, wo die Stichprobengröße kleiner war, stieg der Anteil der Träger der Schutzvariante von 45 Prozent vor dem Schwarzen Tod auf 70 Prozent danach.

Auch wenn der in London beobachtete Anstieg um 10 Prozentpunkte nicht viel zu sein scheint, haben die Forscher noch nie einen so schnellen Anstieg einer menschlichen genetischen Variante dokumentiert, sagt Dr. Luis Barreiro, Professor für Genetische Medizin an der University of Chicago und einer der Hauptautoren der Studie.

"In Anbetracht der relativ großen Population [in London] zu dieser Zeit ist eine Veränderung der Allelhäufigkeit um 10 Prozent in nur drei oder vier Generationen höchst ungewöhnlich", sagt er. Laut dem Populationsgenetiker Monty Slatkin von der University of California, Berkeley, der nicht an der Studie beteiligt war, handelt es sich um eines der schnellsten Beispiele für natürliche Selektion, die jemals beim Menschen festgestellt wurde.

Heute ist die schützende Variante noch bei etwa 45 Prozent der Briten zu finden. Das ist erstaunlich viel, denn die schützende Variante hat eine Kehrseite. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass sie mit einem höheren Risiko für Autoimmunerkrankungen wie Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis einhergeht. Der hohe Anteil der Variante deutet darauf hin, dass die natürliche Selektion sie bis vor Kurzem begünstigt hat, vermutlich weil die Pest in Europa und Asien bis ins 19. Jahrhundert grassierte.

Die Forscher prüfen nun, ob die Schutzvariante und drei weitere potenzielle Pestresistenzvarianten, die in der Nature-Studie identifiziert wurden, auch in anderen alten Populationen, insbesondere in Afrika, vorkommen und Häufigkeitsverschiebungen aufweisen.

"Es wird viel darüber geredet, wie Krankheitserreger die menschliche Evolution geformt haben. Wenn wir also formell nachweisen können, welche Signalwege und Gene angegriffen wurden, hilft uns das wirklich zu verstehen, was es dem Menschen ermöglicht hat, sich anzupassen und heute zu existieren", sagt Barreiro. "Dies gibt uns Aufschluss über die Mechanismen, die es uns ermöglicht haben, im Laufe der Geschichte zu überleben, und warum wir heute noch hier sind."

Klunk, J., Vilgalys, T.P., Demeure, C.E. et al. Evolution of immune genes is associated with the Black Death. Nature (2022). doi.org/10.1038/s41586-022-05349-x