Wie Gene die Parodontitis beeinflussen

Herr Dr. Schäfer, welche Risikogene wurden für die Parodontitis identifiziert?

Dr. Arne Schäfer:Zunächst ist der Begriff „Risikogen“ irreführend. Alle Menschen haben natürlich die gleichen Gene und jedes Gen hat eine wichtige Aufgabe für das Funktionieren und die Gesundheit des menschlichen Körpers. Daher gibt es keine Risikogene.

Worin sich Menschen jedoch voneinander unterscheiden sind einzelne Bausteine in der Sequenz der Erbinformation. Wenn diese Sequenzunterschiede innerhalb eines Gens liegen, also einer physikalischen und funktionalen Bauteilgruppe der Erbinformation, wird oftmals von einem Risikogen gesprochen. Aber es ist die Variante, die das Risiko zu einer Krankheit erhöht. Dabei sind die Effektstärken der einzelnen Varianten bei komplexen Krankheiten wie der Parodontitis in der Regel sehr gering.

In der Vergangenheit wurde eine sehr große Zahl dieser Sequenzvarianten als mit der Parodontitis assoziiert beschrieben. Diese Studien hatten aber in der Mehrzahl keine ausreichende Teststärke, sprich die Anzahl der untersuchten Patienten und Kontrollen war zu gering, um eine statistisch gültige Aussage treffen zu können. Ebenfalls wurden diese Befunde in der Regel nicht repliziert, also in unabhängigen Testgruppen bestätigt.

Ein gutes Beispiel hierfür sind die als Risikovarianten der Interleukin-1 Gene beschriebenen Polymorphismen, die jedoch keinerlei Bedeutung in der Ätiologie der Parodontitis besitzen. Entsprechend konnten Assoziationen dieser Varianten in keiner Studie mit ausreichender Teststärke nachgewiesen werden. Diese Studien umfassten dann auch mehrere 1.000 Patienten und Kontrollen.

Da nur diese großen bislang wenigen Studien überhaupt eine Aussage machen können und die Befunde auch noch unabhängig repliziert werden müssen, ist die Zahl der als validiert geltenden Risikovarianten derzeit noch überschaubar. Die derzeit veröffentlichten Varianten, die diesen Kriterien genügen, liegen in den Bereichen des GensANRIL, das interessanterweise kein Protein bildet, sondern die Aktivität bestimmter Gene unter anderem des Fettstoffwechsels reguliert, des an der Fibrinspaltung beteiligten Plasminogen (PLG), des Neuropeptids Y (NPY) und des zur Familie der ABO-Gene gehörenden GensGLT6D1. Wir kennen allerdings noch nicht die Mechanismen, wie diese Gene und die kausalen Varianten an der Pathogenese der Parodontitis beteiligt sind.

Welche epigenetischen Veränderungen beeinflussen das Parodontitisrisiko?

Die epigenetische Forschung in der Parodontologie befindet sich noch ganz am Anfang. Epigenetische Variabilität, also chemische Modifikationen der DNA-Sequenz, welche Einfluss auf die Aktivität einzelner Gene haben, ist überhaupt erst seit wenigen Jahren Gegenstand der Erforschung komplexer Erkrankungen. Für die Parodontitis gibt es auch hier bereits Publikationen die, ähnlich der Studien zur Variabilität der Nukleotidsequenz, einzelne Gene auf eine Veränderung epigenetischer Muster in Parodontitispatienten untersuchten, aber wenig Aussagekraft besitzen.

Die umfassende Untersuchung des gesamten Spektrums der epigenetischen Variabilität des Humangenoms, das sogenannte Methylom, ist erst seit ungefähr fünf Jahren durch den technischen Fortschritt in der Genomforschung möglich. Sie gewinnt derzeit in der Erforschung komplexer Erkrankungen und Eigenschaften zunehmend an Bedeutung. So konnten epigenetische Veränderungen mit hohen Effektstärken in Zellen des Blutes und der Lunge, beispielsweise infolge des Rauchens nachgewiesen werden. Da Rauchen als einer der wichtigsten Risikofaktoren für Parodontitis gilt, könnten diese auch Implikationen für die Ätiologie der Parodontitis haben.

Es sind auch epigenetische Effekte denkbar, die durch das Entzündungsgeschehen ausgelöst werden und zu einer langfristigen Veränderung der Immunreaktion führen können. Letztlich haben wir es mit einem komplexen Wechselspiel von epigenetischen Faktoren und der Umwelt zu tun. Dies aufzulösen ist auch in der Epigenetik nur möglich, wenn mit großen Stichproben gearbeitet werden kann und hypothesenfrei die Variabilität des gesamten Methyloms untersucht wird. Eine solche Studie führen wir derzeit durch und wir erwarten erste Ergebnisse im kommenden Jahr.

Und inwiefern nützen diese Erkenntnisse den betroffenen Patienten?

Die Identifikation der Risikovarianten liefert wichtige Erkenntnisse für das Verständnis der molekularen Mechanismen, welche die Krankheit entstehen lassen und weiter treiben. Beispielsweise ist derzeit nicht zu erklären, warum manche Menschen in jungen Jahren eine schwere Parodontitis entwickeln, andere Menschen, die denselben Umweltbedingungen ausgesetzt sind, etwa Rauchen, Ernährung, Mundhygiene, jedoch nicht.

Es ist auch nicht klar, warum manche Menschen, die nicht rauchen und eine sehr gute Mundhygiene zeigen, eine schwere Parodontitis erleiden. Daher liefert das Verständnis der molekularen Ursachen und der Wechselwirkung mit bestimmten Umweltfaktoren sehr wichtige Erkenntnisse, anhand derer in Zukunft Risikogruppen identifiziert werden können, bevor die Krankheit manifest wird, und um möglicherweise einmal auch therapeutisch vorbeugend eingreifen zu können. 

Sie selbst haben an der bisher umfangreichsten genomweiten Assoziationsstudie mitgearbeitet. Was konnte die für das Parodontitis-Verständnis leisten?

Diese Studie, die wir aktuell zur Veröffentlichung eingereicht haben, zeigte zweierlei. Zum einen sind die stärksten Befunde sowohl mit der schwersten aber seltenen Form der Parodontitis, der aggressiven Parodontitis, als auch mit der sehr häufigen aber moderaten Form chronischer Parodontitis assoziiert. Diesen Zusammenhang konnten wir auch schon in den vorangegangenen Arbeiten fürANRIL,PLG, undNPYzeigen. Diese beiden Krankheiten scheinen also zu einem nicht geringen Anteil über dieselben Signalwege zu funktionieren.

Zweitens geben die aktuellen Befunde einen klaren Hinweis auf einen bestimmten Weg, der vom Immunsystem vermittelte Signale mit dem Knochenmetabolismus verbindet. Hier lassen sich in der Zukunft dann ganz konkrete Arbeiten ansetzen, die Schritt für Schritt die Mechanismen der Parodontitis auf molekularer Ebene aufklären werden.

Ich möchte an dieser Stelle allen Zahnärzten danken, die durch die Rekrutierung von Parodontitis-Patienten zu der aktuellen Studie beigetragen haben. Diese gehören in erster Linie zu den Universitätskliniken Bonn, Dresden, Frankfurt, Gießen, Greifswald, Hannover, Kiel und Würzburg, sowie Amsterdam und Wien.

Die Fragen stellte Sara Friedrich.