Autoimmunhepatitis

Bei der Autoimmunhepatitis (AIH) handelt es sich um eine eher seltene Erkrankung, die durch eine chronische Leberentzündung charakterisiert ist. Die Inzidenz liegt in Europa bei 0,1 bis 1,9/100 000 Einwohner. Stark schwankend sind die Literaturangaben zur Prävalenz, sie reichen von 2,2 bis 17/100 000 Einwohner. Betroffen von der Erkrankung sind in erster Linie Frauen. Sie erkranken viermal häufiger als Männer, wobei die Störung in praktisch jedem Lebensalter auftreten kann, sogar schon bei Kindern.

Die pathogenetischen Grundlagen der AIH sind bis heute noch unklar. Diskutiert werden Umweltfaktoren, Toxine, Infektionen in der Vorgeschichte oder auch die Kombination verschiedener Faktoren gepaart mit einer genetischen Prädisposition.

Die AIH geht mit unspezifischen Symptomen einher. Wie auch bei anderen Lebererkrankungen führen meist Beschwerden wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit und ein deutlicher Leistungsknick den Patienten zum Arzt. Es können außerdem Myalgien auftreten sowie Arthralgien. Typisch sind ferner rezidivierendes Fieber, eine Druckschmerzhaftigkeit in der Leberregion und nicht selten findet sich auch eine leichte Gelbfärbung der Haut und der Augen.

Hinweisend auf eine Lebererkrankung und damit unter anderem auch auf eine autoimmune Hepatitis können außerdem Teleangiektasien im Gesicht sein sowie ein Palmaerythem, berichtet Professor Dr. Ulrich Leuschner, Frankfurt, in einer Broschüre der Falk Foundation. Bei jedem zehnten Patienten bleibt die Erkrankung nach seinen Angaben jedoch asymptomatisch und fällt lediglich im Rahmen einer Routineuntersuchung auf.

Verdacht schöpfen und an eine AIH denken muss man bei entsprechenden Symptomen insbesondere, wenn der betreffende Patient bereits an anderen Autoimmunerkrankungen leidet, etwa an einer rheumatoiden Arthritis, einem Lupus erythematodes, einer Vitiligo oder einem-Typ 1-Diabetes.

Die Diagnose der Autoimmunhepatitis ist eine Ausschlussdiagnose. Das bedeutet, dass beim Vorliegen einer chronisch entzündlichen Lebererkrankung zunächst nach allen möglichen Ursachen gefahndet wird. Konkret wird untersucht, ob eine Virushepatitis vorliegt, ob metabolische Veränderungen, wie sie für einen Morbus Wilson typisch sind, oder möglicherweise Medikamente, eine Alkoholhepatitis oder NASH, eine nicht alkoholische Steatohepatitis, die Ursache darstellen..

Die autoimmune Leberentzündung geht darüber hinaus mit einigen Befunden und Risikokonstellationen einher, die die Diagnose wahrscheinlich machen, wenn sie in Kombination miteinander auftreten. So sind zumeist die Gammaglobuline und vor allem das Immunglobulin G (IgG) über das 1,5-fache der Norm erhöht. Auch die alkalische Phosphatase liegt über dem Normbereich. Typisch ist ferner der Nachweis von Autoantikörpern, insbesondere gegen glatte Muskelfasern (SMA, smooth muscle antibodies), die primär gegen das Aktin und die Mikrofilamente in Muskelzellen gerichtet sind. Antinukleare Antikörper (ANA), sind bei rund 80 Prozent der Patienten mit einer AIH nachzuweisen und stellen damit den häufigsten positiven Befund dar. Die Autoantikörper sind zwar nicht unmittelbar für die Pathogenese der AIH verantwortlich, fungieren aber als serologische Marker der Erkrankung.

Häufig finden sich Autoantikörper gegen Leber-/Nierenmikrosomen (LKM). Zusätzlich besteht nicht selten auch eine Assoziation zu den Gewebeverträglichkeits-Antigenen HLA-DR-3, HL-DR-4 und HLA-B8, die als genetische Marker für eine erhöhte Krankheitsempfindlichkeit anzusehen sind. Zu bedenken ist, dass das weibliche Geschlecht als Risikofaktor fungiert, man wird bei Frauen mit entsprechenden Laborbefunden eher an eine AIH denken als bei Männern.

Bildgebende Verfahren, wie die Sonographie oder die Kernspintomographie, spielen keine Rolle bei der Diagnostik der AIH. Trotzdem können solche Verfahren nach Leuschner indiziert sein, wenn es etwa darum geht, ein Leberzellkarzinom auszuschließen.

Häufig wird eine Leberbiopsie angeordnet, um die Entzündung im histologischen Bild zu sichern und auch, um das Ausmaß der Entzündung sowie einer Leberfibrosierung zu eruieren.

Als weiterer Mosaikstein bei der Diagnosestellung fungiert eine probatorische Behandlung mit Immunsuppressiva, auf die AIH-Patienten in aller Regel sehr gut ansprechen. Ist dies der Fall, so spricht das indirekt ebenfalls für das Vorliegen einer AIH.

Erschwert wird die Diagnostik der Autoimmunhepatitis auch dadurch, dass es mehrere Subtypen der Erkrankung gibt:

• Als Typ-1-AIH wird die klassische Verlaufsform bezeichnet mit Nachweis von ANA, SMA und weiteren Autoantikörpern sowie auffälliger Hypergammaglobulinämie. Die Erkrankung ist oft mit HLA DR3 und HLA DR4 assoziiert und spricht sehr gut auf Immunsuppressiva an.

• Von einer Typ-2-AIH ist auszugehen bei positivem LKM-1-Nachweis, beim Nachweis von Autoantikörpern gegen Schilddrüsenstrukturen und bei Antikörpern gegen Parietalzellen des Magens. Die Erkrankung tritt oft schon im Kindesalter auf und besitzt nach Leuschner einen zweiten Häufigkeitsgipfel zwischen dem 35. und 65. Lebensjahr. Der Anteil der männlichen Patienten ist etwas höher als bei der Typ-1-AIH, der Krankheitsverlauf etwas akuter. Es kommt zudem häufiger zur Entwicklung einer Leberzirrhose, wobei diese bei bis zu 70 Prozent der Patienten bereits bei Diagnosestellung vorliegt. Die Prognose ist damit zwangsläufig ungünstiger als bei der Typ-1- AIH.

Bei der Behandlung der AIH steht wie allgemein bei Autoimmunerkrankungen die Immunsuppression im Vordergrund. Initial werden vor allem Kortikosteroide wie Prednison oder Prednisolon eingesetzt. Das infolge seines hohen First-Pass-Effektes praktisch lokal wirksame Budesonid wird das zurzeit im Rahmen klinischer Studien bei dieser Indikation erprobt.

Als absolute Therapieindikation nennt Professor Leuschner einen schweren progredienten Krankheitsverlauf mit massiv erhöhten Transaminasen und Gammaglobulinen und einer histologisch markanten Entzündung. Eine bereits manifeste Leberzirrhose stellt dabei keine Kontraindikation dar. Weniger klar ist die Indikationsstellung bei nur gering aktiver und wenig progredienter Erkrankung. Allerdings kann eine niedrig dosierte Immunsuppression bei den Betroffenen nach Leuschner den Allgemeinzustand und das Wohlbefinden deutlich bessern.

Begonnen wird die Therapie üblicherweise mit 60 mg Prednisolon täglich, wobei die Dosierung bereits nach einer Woche unter regelmäßiger Kontrolle der Laborwerte schrittweise reduziert wird auf eine Dosierung von 8 bis 10 mg nach sechs Wochen. In einigen Fällen sind auch 5 mg des Steroids täglich ausreichend.

Neben der Kortisontherapie empfiehlt sich eine Behandlung mit dem Immunsuppressivum Azathioprin. Es unterstützt die Wirkung des Kortikoids und trägt dazu bei, Kortison einsparen und damit kortison-typische Nebenwirkungen minimieren zu können. Das ist vor allem bei jungen Frauen von entscheidender Bedeutung, da sie zum einen besonders stark unter den Nebenwirkungen der Kortisonbehandlung leiden, die mit einer ganzen Reihe auch kosmetisch relevanter Veränderungen einher geht, und zum anderen durch die Nebenwirkungen auf den Knochen und das erhöhte Osteoporoserisiko gefährdet sind.

Die Kombinationstherapie aus Prednisolon und Azathioprin kann nach Leuschner von Beginn an erfolgen. Es ist von additiven Wirkungen der beiden Immunsuppressiva auszugehen. Rund 80 Prozent der AIH-Patienten sprechen auf die Therapie gut an, was daran zu erkennen ist, dass die Transaminasen und das IgG deutlich zurückgehen.

In aller Regel wird die Medikation nach Angaben des Mediziners gut vertragen. Allerdings kann es unter der Kortisonbehandlung zur Gewichtszunahme kommen, zur Ausbildung von Unterschenkelödemen, zum Cushing-Syndrom, einer Steroidakne und es wird einem Diabetes sowie der Osteoporose Vorschub geleistet. Bei einer Behandlung mit Azathioprin sind als wichtigste Nebenwirkungen eine Knochenmarkdepression beschrieben worden, allergische Reaktionen sowie ein erhöhtes Infektionsrisiko.

Ist eine Remission erreicht, so darf die Medikation nicht einfach abgesetzt werden, da sonst sofort mit dem Wiederaufflammen der Entzündung zu rechnen wäre. Rund 80 bis 90 Prozent der Patienten werden ohne Erhaltungstherapie innerhalb eines Jahres ein Rezidiv erleiden. Bei der Erhaltungstherapie wird versucht, die Entzündung mit der am niedrigsten möglichen Dosis Immunsuppressiva zu kontrollieren, wobei sich wie auch bei der Initialtherapie die Kombinationsbehandlung mit Prednisolon und Azathioprin anbietet. Sie ist nach Leuschner nicht nur nebenwirkungsärmer, sondern zudem offenbar besser remissionserhaltend wirksam. Nach seinen Angaben sind nach einer 18-monatigen Behandlung noch 90 Prozent der AIH-Patienten in Remission, während dies unter einer Monotherapie mit einem Glukokortikoid nur bei 60 Prozent der Fall ist.

Studien in Großbritannien haben darüber hinaus gezeigt, dass möglicherweise auf Kortikoide ganz verzichtet werden kann, wenn Azathioprin hoch genug dosiert wird. Es ist damit auch eine Kortisonfreie Erhaltungstherapie möglich, was von vielen Patienten begrüßt wird und möglicherweise die Compliance fördert. Dies ist ein relevanter Aspekt, da die Erhaltungstherapie unbedingt über zwei bis vier Jahre fortgeführt werden sollte. Frühestens nach zwei Jahren kann versucht werden, die Immunsuppressiva langsam auszuschleichen, was aber nur unter regelmäßigen begleitenden Laboruntersuchungen erfolgen sollte.

Rund zehn bis 15 Prozent der AIH-Patienten sprechen auf die beschriebene Behandlung nicht ausreichend an und bei weiteren zehn Prozent ist eine Verschlechterung des Krankheitsbildes zu beobachten. Hier kann die Behandlung mit anderen Immunsuppressiva versucht werden. In Frage kommen nach Leuschner Cyclosporin A, Tacrolimus und Mycophenolat Mofetil.

Gibt es unter der Erhaltungstherapie oder bei Absetzversuchen Hinweise auf ein erneutes Aufflackern der Autoimmunhepatitis, so sollte sofort wieder mit der Initialdosis behandelt werden, um die Leberentzündung rasch wieder in den Griff zu bekommen. Gelingt dies nicht, droht der Übergang in eine Leberzirrhose, wobei allerdings auch Patienten mit bereits vorliegender Leberzirrhose im Normalfall gut auf Immunsuppressiva ansprechen. Allerdings besteht bei zirrhotisch veränderter Leber immer ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Leberzellkarzinoms.

Etwa 20 Prozent der AIH-Patienten brauchen eine Lebertransplantation. Es handelt sich hierbei um Patienten, die über Jahre nicht ausreichend auf Immunsuppressiva ansprechen sowie Patienten im Endstadium der Erkrankung. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate nach dem Eingriff liegt nach Leuschner bei 80 Prozent. Bei 20 bis 40 Prozent der Betroffenen kommt es nach dem Eingriff allerdings zum Wiederauftreten der AIH auch im Transplantat.

Bei der Erkrankung handelt es sich in aller Regel um ein gut behandelbares Krankheitsbild mit gutem Ansprechen auf Immunsuppressiva. Die allgemeine Prognose hat sich dadurch erheblich verbessert: Die Fünf-Jahres-Überlebensrate lag vor Einführung der Glukokortikoide bei nur etwa 50 Prozent. Inzwischen ist bei konsequenter Behandlung bei der Typ-1-AIH von einer normalen Lebenserwartung auszugehen. Etwas ungünstiger ist die Prognose bei der Typ-2-AIH.

Die Prognose korreliert mit dem Zeitpunkt der Diagnosestellung. Risikofaktoren für einen ungünstigen Verlauf sind nach Leuschner eine späte Diagnose, eine hoch floride Entzündung, ein später Therapiebeginn, ein jugendliches Alter bei der Manifestation und der Genotyp DR3.

Auch bei Kindern zeigt sich oftmals ein besonders aggressiver Verlauf der AIH mit erhöhtem Risiko für ein akutes Leberversagen. Eine frühzeitige Diagnosestellung und Therapieeinleitung ist deshalb bei Kindern und Jugendlichen besonders wichtig. Auch bei ihnen spielen dabei Immunsuppressiva wie Azathioprin eine wichtige Rolle, da unter einer regelmäßigen Steroidbehandlung mit Wachstums- und Entwicklungsverzögerungen zu rechnen ist.

Ist bei bekannter AIH eine Schwangerschaft geplant, so sollte primär mit Glukokortikoiden behandelt werden, da es laut Leuschner für Prednison und Prednisolon keine Hinweise für eine Embryotoxizität gibt. Unter Azathioprin wurden im Tierversuch vereinzelt Missbildungen gesehen, weshalb der Frankfurter Hepatologe dafür plädiert, das Immunsuppressivum abzusetzen, wenn eine Frau, die die Kombinationstherapie erhält, aktuell schwanger werden möchte.

Anders sieht das aus, wenn die Schwangerschaft unter der Kombinationsbehandlung auftritt. Dann sollte nach Leuschner die Therapie unverändert beibehalten werden, da ansonsten eine Verschlechterung des Krankheitsbildes der Mutter droht, was seinerseits mit einem erhöhtem Missbildungsrisiko verbunden sein kann.

Häufig liegt die AIH nicht isoliert vor. Sie kann sich vielmehr mit anderen Autoimmunerkrankungen der Leber „überlappen“ zum Beispiel mit der Primär biliären Zirrhose (PBC) oder der Primär sklerosierenden Cholangitis (PSC), zwei cholestatische Lebererkrankungen, die vermutlich ebenfalls autoimmuner Genese sind. Man spricht dann von einem Überlappungssyndrom oder auch einem Overlapsyndrom. Ein AIH/PBC-Overlapsyndrom findet sich bei etwa jedem zehnten AIH-Patienten, ein Überlappen mit einer PSC bei rund sechs Prozent. Die Overlapsyndrome werden wie die AIH behandelt und zusätzlich mit der endogenen Gallensäure Ursodeoxycholsäure, welche primär choleretische wirksam ist. Bei einem Überlappungssyndrom mit der PSC kann außerdem die endoskopische Aufweitung von Gallengangsstenosen notwendig werden.