Ätiologie und Pathogenese der Parodontitis

Die zahlreichen molekularen und zellulären Prozesse bei der Entstehung und der Progression der Parodontitis sind extrem komplex und bei Weitem nicht vollständig verstanden.Andererseits handelt es sich bei derÄtiopathogenese um eines der modernstenund spannendsten Gebiete in der Parodontologie. Das zunehmend bessere Verständnis der einer Parodontitis zugrunde liegenden Pathomechanismen wird zukünftig nicht nur neue präventive, diagnostische und therapeutische Möglichkeiten eröffnen, sondern auch helfen, die Interaktionen zwischen parodontalen und systemischen Erkrankungen weiter zu entschlüsseln.

Parodontitis ist eine entzündliche Erkrankung des Zahnhalteapparats, die durch Knochen-, Kollagen- und Attachmentverlust gekennzeichnet ist. Die Parodontitis wird verursacht durch parodontalpathogene Mikroorganismen sowie deren Bestandteile und Produkte im subgingivalen Biofilm. In der Mundhöhle kommen mehrere Hundert unterschiedliche Bakterienspezies vor, von denen aber nur wenige als Ursache für eine Parodontitis diskutiertwerden. Die Bakterien auf der Zahnoberfläche befinden sich in einem hoch organisierten Biofilm, der sowohl vor antimikrobiellen Substanzen als auch vor Phagozytose durch wirtseigene Abwehrzellen schützt und einen genetischen Austausch zwischen den Mikroorganismen ermöglicht [Marsh, 2005]. Zunächst siedeln sich am Pellikel des Zahnes orale Streptokokken an, wobei sodann Aktinomyzeten und Veillonellen folgen. Alle diese Bakterienarten zählen zu den frühen Besiedlern der Plaque, wohingegen P. gingivalis, Treponemen und Aggregatibacter actinomycetemcomitans zu den Spätbesiedlern gehören. Fusobacterium nucleatum spielt als „Brücken“keim zwischen den frühen und späten Plaquebesiedlern eine wichtige Rolle [Kolenbrander und London, 1993]. Socransky und Mitarbeiter [Socransky et al., 1998] fassten die jeweils in einem engen Zusammenhang stehenden Bakterien zu sechs Komplexen, die entsprechend ihrer Pathogenität farblich unterschiedlich kodiert wurden, zusammen. Dabei zählen die Bakterien des blauen (Aktinomyzeten), des gelben (Streptokokken)und des violettfarbenen Komplexes zu den frühen Besiedlern. Im orangefarbenenKomplex sind dagegen die „Brücken“ spezies zusammengefasst. Zu diesem Komplex zählen neben Fusobacterium nucleatum auch Campylobacter rectus, Eubacterium nodatum, Parvimonas micra und Prevotella intermedia. Der rote Komplex umfasst die mit einer Parodontitis stark assoziierten Bakterien Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia und Treponema denticola. Daneben existiert ein grüner Komplex, der Aggregatibacter actinomycetemcomitans einschließt. Im Biofilm gibt es eine Vielzahl weiterer Bakterienspezies, die erst durch neuere Sequenzierungsmethoden identifiziert worden sind [Keijser et al., 2008]. Parodontalpathogene Spezies weisen eine Vielzahl von Virulenzfaktoren auf [Consensus report, 1996; Henderson et al., 2003]. So besitzt Aggregatibacter actinomycetemcomitans zum Beispiel die Fähigkeit, Leukotoxin zu produzieren. In hoher Konzentration führt Leukotoxin bei Granulozyten, Monozyten und Lymphozyten zur Porenbildung und dadurch zur Zelllyse [Henderson et al., 2003]. Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia und Treponema denticola produzieren eine Vielzahl von Proteasen [Holt und Ebersole, 2005]. P. gingivalis synthetisiert zum Beispiel Cysteinproteasen (Gingipaine), die diesem Bakterium der eigenen Nahrungsbereitstellung und dem Eindringen ins parodontale Gewebe dienen. Darüber hinaussind Gingipaine in hohem Maße an derModulation der Wirtsabwehr beteiligt [Guo et al., 2010]. T. denticola ist hoch beweglich und wirkt zytotoxisch [Ishihara, 2010]. Über die Virulenzfaktoren von T. forsythia ist bisher sehr wenig bekannt. Kürzlich wurde jedoch eine Protease beschrieben, die in der Lage ist, Bindegewebe abzubauen und LL-37, ein antimikrobielles Peptid, zu spalten [Karim et al., 2010; Koziel et al., 2010]. In der Regel werden die oralen Mikro-organismen in ihrem Wachstum und in ihrem Angriffspotenzial gut kontrolliert. Parodontalpathogene Mikroorganismen können jedoch die Entstehung und Progression einer Parodontitis induzieren, indem sie die Wirtsabwehr zum Teil umgehen, unterdrücken, fehlleiten oder aber vor allem eine überschießende Wirtsantwort hervorrufen. Pathogene Mikroorganismen sind eine notwendige, jedoch keine hinreichende Bedingung für die Entstehung und Progression einer Parodontitis. Bei der Parodontitis handelt es sich vielmehr um eine komplexe Erkrankung, für die zusätzlich zu den pathogenen Mikroorganismen weitere Risikofaktoren wie zum Beispiel Rauchen, genetische Disposition, systemische Erkrankungen und psychischer Stress verantwortlich sind (Abbildung 1).

Auf den mikrobiellen Angriff reagiert der Wirt zunächst mit einer angeborenen (zumeist unspezifischen) und später zusätzlich mit einer erworbenen (spezifischen) Immunabwehr. Die Entstehung einer Gingivitis (initial, frühe und etablierte Läsion) und einer Parodontitis (fortgeschrittene Läsion) ist durch verschieden Stadien, die sich histound immunpathologisch unterscheiden lassen, charakterisiert [Smith et al., 2010]. Die initale Läsion entsteht bei ungestörter Plaqueakkumulation innerhalb von vier Tagen. Die am Zahnhals befindlichen parodontalpathogenen Mikroorganismen stimulieren zunächst gingivale Epithelzellen zur Synthese und Freisetzung zahlreicher Entzündungsmediatoren und Enzyme. Aufgrund dieser Moleküle und der zum Teil auch direkten Schädigung der Epithelzellen wird das Epithel durchlässiger, so dass Bestandteile und Produkte der Mikroorgansimen nun auch in das subepitheliale Bindegewebe der Gingiva gelangen können. Dort aktivieren die mikrobiellen Faktoren und die aus den Epithelzellen freigesetzten Moleküle weitere Zellen, wie zum Beispiel gingivale Fibroblasten, und das Komplementsystem [Hajishengallis, 2010]. Die Anaphylatoxine C3a und C5a stimulieren zum Beispiel Mastzellen zur Freisetzung von vasoaktiven Aminen, die die Gefäßpermeabilität erhöhen und so zu einem Ödem führen. Zusätzlich bilden die Endothelzellen aufgrund der Stimulationmit mikrobiellen Faktoren und Entzündungsmediatoren vermehrt Adhäsionsmoleküle aus. Zunächst sind es vor allem neutrophile Granulozyten (PMNs), die mithilfe dieser Adhäsionsmoleküle verstärkt an Endothelzellen anbinden, die Gefäße verlassen und das subepitheliale Bindegewebe und Saumepithel in Richtung Sulkus durchqueren können. Im Sulkus wird so ein erster Abwehrwall etabliert, der ein weiteres Vordringen der Mikroorganismen verhindern soll. Die Funktion der PMNs besteht vor allem in der Phagozytose und dem anschließenden intrazellulären Abbau der Mikroorganismen, zum Beispiel durch Sauerstoffund Stickstoffradikale, durch kationische Peptide und durch Enzyme (Abbildungen 2 und 3). Durch Sekretion dieser Faktoren können Mikroorganismen auch extrazellulär durch PMNs abgetötet und eliminiert werden. Systemische Erkrankungen, bei denen eine verminderte Anzahl oder Funktionsdefekte(Adhäsion, Chemotaxis, Phagozytose, intrazelluläre Abtötung) der PMNs vorliegen, gehen daher mit einer erhöhten Anfälligkeit für eine Parodontitis einher. Obwohl früher angenommen wurde, dass auch bei systemisch gesunden Patienten Funktionsdefekte der PMNs für die Entstehung einer Parodontitis verantwortlich sind, so geht man heute jedoch davon aus, dass die PMNs bei diesen Patienten eher hyperreaktivbeziehungsweise „geprimt“ sind [Nussbaum & Shapira, 2011; Ryder, 2010]. Durch die überschießende Reaktion der PMNs auf einen mikrobiellen Angriff werden verstärkt Sauerstoffradikale, Entzündungsmediatoren und matrixabbauende Enzyme im parodontalen Gewebe freigesetzt. Nach vier bis sieben Tagen ungestörter Plaqueakkumulation entsteht aus der initialen Läsion die frühe Läsion, die durch die Rekrutierung und die quantitative Zunahme der Makrophagen und der Lymphozyten im gingivalen Gewebe charakterisiert ist. Wie PMNs sind Makrophagen zur Phagozytose befähigt und können Entzündungsmoleküle sowie proteolytische Enzyme sezernieren. Makrophagen sind jedoch auch in der Lage, Teile der phagozytierten Mikroorganismen gegenüber Lymphozyten, das heißt Zellen der erworbenen Immunabwehr, zu präsentieren. Zusätzlich stehen dendritische Zellen für die Präsentation von mikrobiellen Antigenen gegenüber Lymphozyten in der Gingiva zur Verfügung [Ford et al., 2010]. Die frühe Läsion kann schließlich in eine etablierte Läsion übergehen, die durch ein perivaskuläres Lymphozyten-/Makrophageninfiltrat gekennzeichnet ist, wobei T-Lymphozyten dominieren. Das Leukozyteninfiltrat im subepithelialen Bindegewebe setzt sich mit Fortbestehen der Entzündung zunehmend aus B- und T-Lymphozyten zusammen. Die Plaque schiebt sich in den subgingivalenBereich weiter vor. Es entsteht einegingivale Tasche mit ulzeriertem Taschenepithel. Ungünstige Faktoren, die zumeist noch unbekannt sind, können nach unterschiedlich langer Zeit den Übergang von einer Gingivitis in eine Parodontitis (fortgeschrittene Läsion) bewirken. Dabei kommt es zu einem weiteren Abbau der extrazellulären Bindegewebematrix, zur Resorption des Knochens und zu einer apikalen Verschiebung des Saumepithels, das heißt der Entstehung einer echten parodontalen Tasche (Abbildung 4). Der relative Anteil der PMNs und der Makrophagen nimmt beim Übergang zur fortgeschrittenen Läsion ab, bei der Plasmazellen dominieren [Berglundh und Donati, 2005]. Lymphozyten und Plasmazellenkönnen die Entstehung einer Parodontitis durch zahlreiche Mechanismen fördern [Berglundh et al., 2007].

Bei der parodontalen Entzündung wird eine Vielzahl von Entzündungsmediatoren (wie Zytokine) aus den Zellen der angeborenen und der erworbenen Immunabwehr sowie aus den residenten Zellen des Parodonts freigesetzt [Ford et al., 2010; Garlet, 2010; Taylor, 2010]. Zytokine sind lösliche Proteine und Peptide, die wichtige Zellfunktionen regulieren. Sie sind in alle wichtigen Vorgänge bei der Entstehung und Progression einer Gingivitis und Parodontitis involviert. Zu den am besten untersuchten zählen zum Beispiel Interleukin (IL)-1β und Tumornekrosefaktor- α, die die Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen, die Synthese von matrixabbauenden Enzymen und die Knochenresorption fördern (Abbildung 5). IL-6 ist einer der wichtigsten Mediatoren für die „akute-Phase“-Reaktion. Zum Knochenverlustträgt IL-6 bei, indem es die Osteoklastendifferenzierung stimuliert und gleichzeitig die Knochenbildung hemmt. IL-6 reguliert auch die Proliferation und die Differenzierung von B-Zellen und das Verhältnis von T-Zell-Subpopulationen untereinander. IL-17 ist ein weiteres proinflammatorisches Zytokin. Chemokine sind Zytokine, die vor allem chemotaktisch wirken. Sie bewirken, dass sich Zellen entlang eines Konzentrationsgradienten auf Orte hoher Chemokinkonzentration zubewegen. IL-8 wirkt chemotaktisch auf PMNs, wohingegen MCP-1 ein Chemokin vor allem für Monozyten und für T-Zellen darstellt. Neben diesen proinflammatorischen und chemotaktischen Zytokinen werden von den infiltrierten und residenten Zellen im Parodont auch antiinflammatorische Zytokine (wie IL-10, IL- 1ra, TGFβ1) produziert. Bei der Parodontitis ist jedoch das Zytokinverhältnis zugunsten der proinflammatorischen Zytokine verschoben.

Subgingivale Biofilmbakterien können residente und infiltrierte Zellen des Parodonts zur Freisetzung von Matrix-Metalloproteinasen(MMPs), die Proteine der extrazellulären Matrix abbauen, stimulieren [Sorsa et al., 2006]. Der Familie der MMPs gehören unter anderem Kollagenasen, Gelatinasen, Stromelysine, Matrilysine, Metalloelastase und membrangebundene MMPs an(Tabelle). Aktive MMPs werden vor allemdurch ihre spezifischen Hemmer (TIMPs)kontrolliert. Bei der parodontalen Destruktion besteht jedoch ein Ungleichgewicht zwischen aktiven MMPs und ihren Hemmern, da Entzündungsmediatoren undAbbauprodukte der extrazellulären Matrix eine verstärkte Synthese und Aktivierung von MMPs bewirken.

Für die Knochenresorption spielt insbesondere das RANKL/RANK/OPG-System eine bedeutende Rolle [Bartold et al., 2010; Cochran, 2008; Garlet, 2010]. RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand) wird von Osteoblasten als membrangebundene Form auf der Zelloberflächeexprimiert und kann durch Spaltung in eine lösliche Form überführt werden. RANKL wird jedoch auch von anderen Zellen im Parodont produziert. Präosteoklasten sowie Osteoklasten besitzen auf ihrer Oberfläche den Rezeptor für RANKL, das heißt RANK. Durch Binding von RANKL an RANK werden die Reifung und die Fusion von Präosteoklasten sowie die Aktivierung von Osteoklasten gefördert. Das lösliche Osteoprotegerin (OPG) ist ein natürlicher Inhibitor von RANKL, indem es durch Bindung an RANKL die Interaktion zwischen RANKL und RANK und dadurch wiederum die Osteoklastenbildung und die Knochenresorption hemmt. Bei einer Parodontitis führen proinflammatorische Zytokine zu einer verstärkten Synthese von RANKL, wodurch das RANKL/OPG-Verhältnis zugunsten von RANKL und damit in Richtung einer verstärkten Knochenresorption verschoben wird.

Um die Vorgänge bei immuninflammatorischen Vorgängen zu erklären, wird oft ein Modell verwendet, das sich auf verschiedene Subpopulationen der T-Helferzellen und ihre Zytokinmuster stützt [Ford et al., 2010; Garlet, 2010; Taylor, 2010]. Bei den T-Lymphozyten können unter anderem CD4+-T-Zellen und CD8+-T-Zellen unterschieden werden. Die CD4+-T-Zellen (T-Helferzellen) bestehen aus verschiedenen Subpopulationen (wie Th1- und Th2-Zellen). Von Th1-Zellen produzierte Zytokine induzieren zellvermittelte Immunantworten, wohingegen Th2-Zytokine die humorale Wirtsantwort fördern. Seit einiger Zeit ist bekannt, dass es zwei weitere T-Helferzellen-Subpopulationen gibt, die auch für die Parodontitis von Bedeutung sind [Gaffen Hajishengallis, 2008]. Zum einen handelt es sich um die Th17-Zellen, die IL-17 produzieren und proinflammatorische, katabolische und knochenresorptionsfördernde Effekte ausüben, und zum anderen um die regulatorischen T-Zellen (Treg), von denen antiinflammatorische und protektive Effekte ausgehen (Abbildung 6). Bei der Regulation des Verhältnisses zwischen Th17 und Treg spielt IL-6 eine zentrale Rolle.

Obwohl das Ziel der Wirtsabwehr darin besteht, die parodontale Infektion zu eliminieren beziehungsweise zu kontrollieren, kann sie selbst maßgeblich zur parodontalen Destruktion beitragen. Der für die Abwehrzellen benötigte Platz wird durch den Knochen-, Kollagen- und Attachmentabbau bereitgestellt. Wird in diesen Prozess nicht therapeutisch eingegriffen, kann die Zer-störung des Parodonts voranschreiten und letztendlich zum Zahnverlust führen. Dem gilt es vor allem auch mit neuen präventiven, diagnostischen und therapeutischen Verfahren erfolgreich zu begegnen, wobei hierfür die weitere Erforschung der komplexen pathogenetischen Zusammenhänge unentbehrlich ist.

Prof. Dr. James DeschnerLeiter der Klinischen Forschergruppe 208Experimentelle Zahn-, Mund- und KieferheilkundeRheinische Friedrich-Wilhelms-UniversitätWelschnonnenstr. 1753111 Bonnjames.deschner@uni-bonn.de

PD Dr. med. dent. Sigrun EickLeiterin Labor Orale MikrobiologieKlinik für ParodontologieZahnmedizinische Kliniken BernUniversität Bern Freiburgstr. 7CH-3010 Bernsigrun.eick@zmk.unibe.ch

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Gelatlnase A

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Gelatinase B

MMP2

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MMP9

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Stromelysin 1

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Stromelysin 2

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Stromelysin 3

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MMP3

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MMP10

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MMP11

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Matrilysin 1

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Matrilysin 2

MMP7

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MMP26

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MT1-MMP

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MT2-MMP

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MT3-MMP

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MT4-MMP

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MTS-MMP

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MT6-MMP

MMP14

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MMP15

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MMP16

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MMP17

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MMP24

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MMP25

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Malcrophagenelastase

MMP12

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Enamelysln

MMP20

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