Fördert genetische Vielfalt Langlebigkeit?

Das Portal „nature“ berichtet aktuell über eine in Brasilien laufende Studie, bei der die Biografien und Lebensumstände von dort lebenden Hochbetagten, die das Alter von 100 Jahren erreicht haben, erforscht werden. Bislang haben die Wissenschaftler für ihre Studie „DNA Longevo“ („Langlebige DNA“) bereits über 160 Hundertjährige untersucht und deren Genome sequenziert. Darunter befinden sich auch 20 sogenannte „Supercentenarians“ – Menschen, die 110 Jahre oder älter sind. Viele der Hochbetagten kommen aus ländlichen, gesundheitlich eher unterversorgten Regionen und verfügten nicht über die Voraussetzungen für eine an heutigen Maßstäben gemessene gesunde Lebensführung. Die Wissenschaftler suchen deshalb nach genetischen Ursachen für deren Langlebigkeit.

Aus bisherigen Studien ist bekannt, dass langlebige Menschen über ein intakt gebliebenes System zellulärer Prozesse zur korrekten Faltung, Transport und Abbau von Proteinen (Proteostase) verfügen. Das zelluläre Proteom wird in der Balance gehalten, indem fehlerhafte Proteine repariert oder nicht mehr benötigte Proteine abgebaut werden. Proteostasemechanismen wie die Autophagie zeigen sich in Zellen von Hundertjährigen funktionsfähig und hochreguliert, womit die effiziente Beseitigung fehlgefalteter oder beschädigter Proteine ​​gewährleistet bleibt. Das schützt vor Modifikation am Erbgut, Alterungsprozessen und Erkrankungen.

Die Wissenschaftler verweisen auf aktuelle Studien, die nahelegen, dass Alterung bei Hundertjährigen nicht als Abbau, sondern als differenzielle Anpassung verstanden werden könnte. So haben „Transkriptomanalysen einzelner Zellen […] einzigartige Immunmerkmale bei Hundertjährigen aufgedeckt. Ein eindrucksvolles Beispiel ist die deutliche Zunahme zytotoxischer CD4⁺-T-Zellen, die Transkriptionsprogramme aufweisen, die typischerweise mit zytotoxischen CD8⁺-Lymphozyten assoziiert sind. Dieses zytotoxische CD4⁺-Profil fehlt bei jüngeren Kontrollpersonen nahezu vollständig, was darauf hindeutet, dass Hundertjährige unkonventionelle, aber dennoch effektive Immunstrategien einsetzen, um Infektionen und potenziell maligne Zellen auch im hohen Alter zu überwachen und zu kontrollieren“, schreiben die Autoren.

Hundertjährige zeigen eine geringere Inzidenz chronischer Entzündungs- oder Autoimmunerkrankungen. Die Ursache dafür könnte in seltenen Varianten immunrelevanter Gene liegen, die in Studien an Hundertjährigen gefunden wurden. Diese tragen über verschiedene Mechanismen zur Aufrechterhaltung eines funktionsfähigen naiven T-Zell-Repertoires im höheren Alter bei. Die Modifikationen in der genetischen Ausstattung Hundertjähriger betrifft auch Gene, die mit genomischer Stabilität assoziiert sind, „darunter ATG2A (Autophagie), NDUFA9 und COX7A2 (mitochondriale Elektronentransportkette), CHD7 und ARID1A (Chromatin-Remodellierung) sowie ATM/BRCA1 (DNA-Schadensantwort)“, schreiben die Autoren. Das stütze die Hypothese, „dass genetische Resilienz eine Schlüsselrolle für extreme menschliche Langlebigkeit spielt“.

In den meisten Langlebigkeitsstudien werden bislang genetisch weitgehend homogene Bevölkerungsgruppen betrachtet. „In den Vereinigten Staaten war es bisher sehr schwierig, eine große Anzahl von Hundertjährigen mit unterschiedlichem genetischem Hintergrund zu rekrutieren“, zitiert nature Paola Sebastiani, Biostatistikerin an der Tufts University in Boston, Massachusetts, die bereits an mehreren Longevity-Studien mitgearbeitet hat. Die brasilianische Studie trage nun dazu bei, eine Forschungslücke zu schließen, denn die dortige Bevölkerung ist aufgrund der vielen Einwandererwellen genetisch sehr heterogen.

„Brasilien besitzt die weltweit größte genetische Vielfalt, die auf jahrhundertelange Vermischung verschiedener Bevölkerungsgruppen zurückzuführen ist“, schreiben die Studienautoren in einem Beitrag für das Fachjournal Genomic Press. Sie verweisen auf die zahlreichen Einwanderungswellen beginnend mit der Ankunft portugiesischer Kolonisatoren im Jahr 1500. Vom 17. Bis 19. Jahrhundert wurden etwa vier Millionen afrikanische Sklaven ins Land verschleppt „und hinterließen ein tiefgreifendes und heterogenes genetisches Erbe“, wie die Studienautoren schreiben. Im späten 19. bis zur ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts kamen Millionen Europäer – Deutsche, Italiener, Portugiesen und Osteuropäer – nach Brasilien. Und schließlich wanderten ab dem frühen 20. Jahrhundert verstärkt auch Japaner ein und bildeten später den Autoren zufolge die größte japanische Gemeinde außerhalb Japans. Diese Einwanderungsbewegungen haben „eine stark durchmischte Bevölkerung mit einzigartigen Genommustern hervorgebracht, die multifaktorielle Merkmale wie biologische Widerstandsfähigkeit und Langlebigkeit beeinflussen können. Eine aktuelle Studie identifizierte über 8 Millionen bisher unbeschriebene Genomvarianten in der brasilianischen Bevölkerung aller Altersgruppen“, schreiben die Studienautoren.

Die Wissenschaftler erforschen auch Familienfälle wie beispielsweise den einer 109-jährigen Frau, deren Nichten jeweils 100, 104 und 106 Jahre alt sind. Diese Frauen gehören zu den langlebigsten Familien, die in Brasilien jemals dokumentiert worden sind. „Die Untersuchung solcher seltener Familiencluster ermöglicht einen seltenen Einblick in die polygene Vererbung von Resilienz und kann dazu beitragen, die genetischen und epigenetischen Beiträge zu extremer Langlebigkeit zu entschlüsseln. Diese Fälle können wichtige Biomarker oder Schutzmechanismen aufzeigen, die mit außergewöhnlicher Langlebigkeit assoziiert sind“, schreiben die Studienautoren.