Studie: So sehen passgenaue Bakterienblocker aus

Wissenschaftler der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) forschen unter Beteiligung des Instituts für Molekulare Infektionsbiologie (IMIB) und des Helmholtz-Instituts für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) an einem neuen antibiotischen Wirkmechanismus, mit dem pathogene Keime gezielt ausgeschaltet werden könnten. Das Prinzip der „programmierbaren mRNA-Antibiotika” ist einfach, erklärt Professor Jörg Vogel, Inhaber des Lehrstuhls für Molekulare Infektionsbiologie I an der JMU und Direktor des HIRI sowie Hauptautor der dazu veröffentlichten Studie. „Wir schleusen kurze Ketten von Basen in Bakterien ein, die so konstruiert sind, dass sie exakt zu bestimmten Genen passen”, sagt er. Lagern sich die Abschnitte an die mRNA des jeweiligen Gens an, unterbinden sie dessen Proteinproduktion – im Idealfall stirbt das Bakterium in der Folge ab. „Antisense-Technik” wird diese Vorgehensweise in der Wissenschaft genannt.

Die jeweiligen Wirkstoffe sind in ihrer Struktur spiegelbildlich zu einem Gen aufgebaut und können dieses somit höchst wirksam blockieren. Erste Medikamente, die nach diesem Prinzip funktionieren, sind bereits auf dem Markt – beispielsweise gegen die Folgen der spinalen Muskelatrophie oder gegen eine Hepatitis-C-Infektion. mRNA-Antibiotika gibt es bislang nur im Labor.In ihrer Studie haben sich die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler auf Bakterienstämme vom Typ „uropathogene Escherichia coli (UPEC)” konzentriert. Diese sind in der Mehrzahl der Fälle dafür verantwortlich, dass etwa jede zweite Frau einmal in ihrem Leben an einer Harnwegsinfektion erkrankt. Ein übermäßiger Einsatz von Antibiotika in den vergangenen Jahrzehnten hat dazu geführt, dass viele von ihnen gegen die gängigen Therapeutika resistent geworden sind, was insbesondere die Behandlung der häufig wiederkehrenden Harnwegsinfektionen erschwert.

Vor allem auf drei Fragen haben die beteiligten Forschungsteams Antworten gesucht. Erstens: Sind die von ihnen entwickelten Wirkstoffe – in diesem Fall handelt es sich um sogenannte Antisense-Peptidnukleinsäuren, die auf mRNAs essentieller bakterieller Gene abzielen – spezifisch, soll heißen: Blockieren sie tatsächlich nur ein bestimmtes Gen? Oder beeinflussen sie möglicherweise auch andere Abschnitte der Erbinformation? Die klare Antwort: „Unsere Ergebnisse zeigen, dass die von uns eingesetzten Basenpaare nur das jeweils vorgesehene Gen blockieren”, so Vogel.Zweitens: Wie reagiert das Bakterium auf den Versuch, die Wirkstoffe ins Zellinnere einzuschleusen? Antwort: Mit einer Stressreaktion – und damit leider nicht so, wie gewünscht. Das liegt vor allem daran, dass Antisense-Peptidnukleinsäuren vergleichsweise groß sind. Der Stress entsteht deshalb vor allem dann, wenn diese Biomoleküle die Bakterienmembran überwinden.Eine gute Nachricht folgt jedoch aus der Antwort auf Frage 3: Kann man diese „Basenpaar-Schnipsel” kleiner machen? Ja, das ist möglich. „Die Wissenschaft ist bisher davon ausgegangen, dass zwischen neun und 14 Basenpaare nötig sind, damit es zu keinen unspezifischen Bindungen an andere Gene kommt”, erklärt Vogel. Die jetzt veröffentlichten Ergebnisse zeigen hingegen: Neun Basenpaare reichen aus; die Schnipsel können also relativ klein gehalten werden.

Insgesamt, so die Autorinnen und Autoren der Studie, zeigen die Ergebnisse, dass sich mRNA-basierte Antibiotika zur Bekämpfung uropathogener Bakterienstämme vom Typ Escherichia coli grundsätzlich eignen. Vor einem Einsatz in der Klinik müsste jedoch noch eine Reihe wichtiger Fragen geklärt werden. Die Dringlichkeit dafür sei hoch: „Wenn wir nicht dabei zusehen wollen, wie antibiotikaresistente Keime die Erfolge moderner Medizin zunichtemachen, brauchen wir neue Werkzeuge, die einen gezielten Einsatz gegen Krankheitserreger ermöglichen”, sagt Jörg Vogel. Die bisherigen Antibiotika seien dazu jedenfalls nicht in der Lage.

Linda Popella, Jakob Jung, Phuong Thao Do et al., Comprehensive analysis of PNA-based antisense antibiotics targeting various essential genes in uropathogenic Escherichia coli.Nucleic Acids Research,https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac362/6605313 _blank external-link-new-window