Neue Studie

Masern löschen das Immungedächtnis

Entgegen der landläufigen Meinung ist eine durchgemachte Maserninfektion kein Boost für den Körper. Im Gegenteil: Das Immunsystem ist bis zu Jahre danach geschwächt und das Immungedächtnis gelöscht.

WissenschaftlerInnen vom Paul-Ehrlich-Institut in Hessen fanden mit internationalen Kollegen heraus, dass eine Infektion mit dem hochinfektiösen Masernvirus (MeV) zu einer langanhaltenden Immunsuppression führen kann.

Schon länger ist bekannt, dass das Masernvirus das Immunsystem schwächt. Dadurch kommt es im Verlauf einer Erkrankung häufig auch zu weiteren Infektionen wie beispielsweise bakteriell bedingten Lungen- oder Mittelohrentzündungen.

Störung des B-Zell-Apparats

Gründe für die Immunschwäche fanden die ForscherInnen nun in Veränderungen des B-Zell-Apparats: Durch die Infektion steigt die Virenlast im Blut von Erkrankten (Virämie); gleichzeitig sinkt die Lymphozytenzahl dramatisch ab (Lymphopenie). Nach der durchgemachten Infektion erholt sich die Lymphozytenzahl nach dem Verschwinden des Masern-assoziierten Hautausschlags innerhalb von vier Wochen kurz. Der B-Zell-Pool jedoch, also die Menge frei zirkulierender naiver B-Lymphozyten (reife B-Zellen, die bisher keinen Kontakt zu einem Antigen hatten) im Blut, bildet sich nur unvollständig zurück.

Das Immungedächtnis wird gelöscht

Zudem wird die Ausbildung von B-Gedächtniszellen gestört. Diese spezialisierten B-Zellen gehen aus aktivierten B-Zellen (Kontakt mit Antigen) hervor - bei erneutem Kontakt mit demselben Antigen werden sie sofort aktiviert und können innerhalb weniger Stunden eine Immunreaktion auslösen. Ohne sie schwächelt das Langzeitgedächtnis des Immunsystems.

Die ForscherInnen analysierten die Rezeptorvielfalt der Immunzellen und die Entwicklung der B-Gedächtniszellen, bei ungeimpften Personen mit und ohne vorangegangene Maserninfektion sowie bei gegen Masern geimpften Personen. Sie nutzten dazu die B-Zell-Rezeptor(BCR)-Sequenzierung von humanen peripheren Blutlymphozyten vor und nach einer MeV-Infektion.

Während die genetische Zusammensetzung und Vielfalt der B-Gedächtniszellen bei Personen ohne Maserninfektion und bei geimpften Personen stabil blieb, fand sich bei Personen nach Maserninfektionen eine signifikante Zunahme der Mutationsfrequenz in diesen Zellen.

Es "vergisst", mit welchen Erregern es bereits in Kontakt kam

Bei etwa zehn Prozent der Personen, die eine Maserninfektion durchgemacht hatten, war die Vielfalt der Immunzellen sogar sehr stark beeinträchtigt. Zudem zeigen sich zunehmend immunologisch unreife B-Zellen. Die Forscher erklären sie mit einer beeinträchtigten B-Zellreifung im Knochenmark.

Die Ergebnisse zeigen, dass eine Maserninfektion die Vielfalt der naiven und Gedächtnis-B-Lymphozyten verändert, die nach dem Abklingen der klinischen Masernerkrankung bestehen bleiben und somit zu einer beeinträchtigten Immunität gegen frühere Infektionen oder Impfungen beitragen. Das Immungedächtnis "vergisst", mit welchen Erregern es bereits in Kontakt kam.

Hintergrund der Kohortenstudie

Durchgeführt wurde die Studie von WissenschaftlerInnen um Prof. Veronika von Messling – bis September 2018 Leiterin der Abteilung Veterinärmedizin des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) am Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel – gemeinsam mit ForscherInnen aus Großbritannien und den Niederlanden innerhalb des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) mit Fördermitteln des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF).

Das Hauptziel der Studie war, die immunologischen Grundlagen der Masern-assoziierten Immunsuppression zu untersuchen. Das Forscherteam überwachte die Veränderungen der genetischen Zusammensetzung des B-Zell-Kompartiments nach einer Maserninfektion, um die Auswirkungen der Erkrankung auf die bereits bestehende Immunität und auf die Fähigkeit des Immunsystems zur Aufrechterhaltung der B-Zell-Homöostase zu charakterisieren.

Die Kohortenstudie umfasste nicht geimpfte Kinder im Alter von 4 bis 17 Jahren ohne eine Vorgeschichte von natürlichen Masern. Die Kinder kamen aus drei orthodoxen protestantischen Schulen in den Niederlanden mit einer Impfquote von weniger als 20 Prozent. Die Eltern der Studienteilnehmer konsultierten einen Forscher und eine Forschungskrankenschwester, lehnten aus religiösen Gründen allerdings alle Impfungen ab. Ausschlusskriterien waren chronische Erkrankungen und medikamentenbedingte Immunsuppression.

Ein weiterer Forschungsbestandteil der Studie stellte die Untersuchung einer erhöhten Inzidenz für Sekundärinfektionen dar. Dazu konstruierten die ForscherInnen ein Ersatzmodell für den Tierversuch: Zunächst wurde durch eine Influenza-Impfung ein immunologischer Schutz gegen ein Grippevirus aufgebaut. Als Masern-ähnliche primäre Viruserkrankung nutzten sie eine Morbillivirus-Infektion.

Immungedächtnis mit Amnesie

Das Team hat belegt, dass die durch eine Influenza-Impfung erworbene Immunität gegen das Influenzavirus nach der durchgemachten Primaärinfektion mit dem Morbillivirus deutlich erschöpft ist. Dies führte zu einer beeinträchtigten Immunantwort und einer erhöhten Schwere der Erkrankung nach einer sekundären Influenzavirus-Exposition.

Diskussion

Eine MeV-Infektion ist mit einer starken Immunaktivierung, der Erzeugung einer lebenslangen Immunität gegen eine nachfolgende MeV-Infektion und paradoxerweise mit einer starken Immunsuppression verbunden.

Gezeigt wurde, dass die immunologischen Folgen von Masern bis zu mehrere Jahren nach der Infektion anhalten und zu einer erhöhten Kindersterblichkeit führen. Laut einer Kohortenstudie aus Großbritannien hatten 10 bis 15 Prozent der Kinder fünf Jahre nach der Maserninfektion Anzeichen einer Immunsuppression, die zu einer erhöhten Inzidenz von Sekundärinfektionen führte.

In-vitro- und In-vivo-Studien zur MeV-Infektion bei Makaken haben sowohl direkte als auch indirekte Mechanismen für die MeV-induzierte Immunsuppression nahegelegt, einschließlich Lymphopenie, Hemmung der Lymphozytenproliferation und Erschöpfung des immunologischen Gedächtnisses. Die genauen Mechanismen, die der Masern-assoziierten Immunsuppression beim Menschen zugrunde liegen, sind jedoch nach wie vor schlecht charakterisiert.

MeV kann B- und T-Lymphozyten, dendritische Zellen, hämatopoetische Stammzellen (HSC) und Makrophagen, die den zellulären Rezeptor CD150 exprimieren, infizieren. Obwohl sich die Spiegel der gesamten zirkulierenden Lymphozyten vier Wochen nach der Infektion erholen, führen Masern zu einer Erschöpfung spezifischer B- und T-Gedächtniszellen-Untergruppen. Es bleibt unklar, ob adaptive Immunzellen ihre gesamte Bandbreite an Antigenspezifitäten wiedererlangen, um eine effiziente Erkennung neuer Antigene zu gewährleisten und Reaktionen auf zuvor angetroffene abzurufen.

Impfen schützt auch das Immungedächtnis

"Die Masernimpfung ist nicht nur für den Schutz vor Masernviren wichtig, sondern schützt auch vor dem Auftreten oder schweren Verläufen anderer Infektions­krankheiten. Es schützt das Immungedächtnis, das bei Maserninfektionen schwer beeinträchtigt werden kann", erklärt Prof. Klaus Cichutek, Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts.

Dreimal mehr Masernfälle

Masern sollten längst ausgerottet sein – stattdessen nehmen sie wieder zu. Die Impfung mit dem Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff (MMR) war ein wesentlicher Faktor für die Senkung der Morbidität und Mortalität bei Kindern. Zwischen 2000 und 2017 konnten die Masernfälle um etwa 80 Prozent gesenkt werden.

Die Zunahme von Antiimpf-Kampagnen und nicht impfenden Religionsgemeinschaften sowie der eingeschränkte Zugang zu Impfstoffen in einigen Gebieten der Welt stellen die Aufrechterhaltung der Herdenimmunität infrage und führen dazu, dass Millionen von Menschen ungeschützt bleiben.

Ausbrüche in ungeimpften Gemeinden führten 2017 weltweit zu 110.000 Masern-assoziierten Todesfällen. Damit gehören die Masern den Hauptursachen für die mit Infektionskrankheiten korrelierte Kindersterblichkeit.

In den ersten sechs Monaten 2019 wurden weltweit fast dreimal mehr Fälle gemeldet als im gleichen Zeitraum des Vorjahres. Das Europäische Zentrum für Prävention und Kontrolle von Krankheiten (European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC) spricht von einem Wiederaufleben der Masern im Europäischen Wirtschaftsraum (EEA). Verantwortlich hierfür sind vor allem fünf Länder, darunter auch Deutschland, in denen Übertragungen noch immer endemisch – also innerhalb der Bevölkerung – stattfinden.

Velislava N. Petrova, Bevan Sawatsky, Alvin X. Han, Brigitta M. Laksono, Lisa Walz, Edyth Parker, Kathrin Pieper: Incomplete genetic reconstitution of B cell pools contributes to prolonged immunosuppression after measles. Published in Science Immunology 1 November 2019. DOI: 10.1126/sciimmunol.aay6125.

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