Medizin-Nobelpreis 2017

Das Geheimnis unserer inneren Uhr

Der Nobelpreis für Medizin 2017 geht an die drei US-Amerikaner Jeffrey Hall, Michael Rosbash und Michael Young für Arbeiten zur Funktion und Kontrolle der inneren Uhr, teilte das Karolinska-Institut heute in Stockholm mit.

Die Preisträger: (v.l.n.r.) Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash und Michael W. Young Niklas Elmehed/Nobel Prize Media 2017

Die Wissenschaftler entdeckten mehrere Gene und Proteine, die den Tag-Nacht-Rhythmus von Tieren, Pflanzen und Menschen nach demselben Muster steuern. "Heute wissen wir, dass biologische Uhren bei Organismen mit mehreren Zellen immer nach diesem gleichen Prinzip funktionieren - auch beim Menschen", heißt es in der Pressemitteilung des Komitees.


So funtioniert der innere Taktgeber

Das Leben auf der Erde wird von der Erdrotation beeinflusst. Seit vielen Jahren wissen wir, dass Organismen - auch Menschen - eine innere biologische Uhr besitzen, die ihnen hilft, den Tagesrhythmus zu antizipieren. Aber wie funktioniert diese Uhr eigentlich genau? Die Entdeckungen von Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash und Michael W. Young zeigen, wie Pflanzen, Tiere und Menschen ihren biologischen Rhythmus anpassen und synchronisieren.

Die diesjährigen Nobelpreisträger isolierten zunächst bei Fruchtfliegen als Modellorganismen ein Gen, das den normalen biologischen Tagesrhythmus steuert. Dieses Gen kodiert ein Protein, das nachts in der Zelle auf- und tagsüber abgebaut wird. In dem Zusammenhang identifizierten sie zusätzliche Proteinkomponenten und enthüllten den Mechanismus, der das Uhrwerk in der Zelle regelt. Biologische Uhren funktionieren demzufolge nach denselben Prinzipien – egal, ob bei Fruchtfliegen oder Menschen.

Unsere innere Uhr passt unsere Physiologie außerordentlich präzise an die sehr unterschiedlichen Tagesphasen an. Die Uhr reguliert darüber hinaus kritische Funktionen wie Verhalten, Hormonspiegel, Schlaf, Körpertemperatur und Stoffwechsel. Kommt es vorübergehend zu einer Fehlanpassung zwischen unserer äußeren Umgebung und der inneren biologischen Uhr, beeinträchtigt das in erheblicher Weise unser Wohlbefinden - zum Beispiel wenn wir über mehrere Zeitzonen reisen und unter dem Jetlag leiden.

Es gibt auch Hinweise darauf, dass eine chronische Fehlausrichtung zwischen unserem Lebensstil und dem Rhythmus, der von unserem inneren Zeitnehmer diktiert wird, mit einem erhöhten Risiko für verschiedene Krankheiten einhergeht.

The Nobel Assembly at Karolinska Institut

 

Die meisten Lebewesen passen sich an die Veränderungen ihrer Umwelt an. Im 18. Jahrhundert studierte der Astronom Jean Jacques d'Ortous de Mairan Mimosenpflanzen und stellte fest, dass sich die Blätter tagsüber zur Sonne öffneten und in der Dämmerung schlossen. Er fragte sich, was passieren würde, wenn die Pflanze ständiger Dunkelheit ausgesetzt wären. Und fand heraus, dass unabhängig vom täglichen Sonnenlicht die Blätter weiterhin ihrer normalen täglichen Oszillation folgen. Pflanzen scheinen also ihre eigene biologische Uhr zu haben.

Andere Forscher stellten fest, dass nicht nur Pflanzen, sondern auch Tieren und Menschen eine biologische Uhr innewohnt, die uns hilft, mit den Schwankungen des Tages umzugehen. Diese Anpassung wird als der zirkadiane Rhythmus bezeichnet. Aber wie unsere interne zirkadiane biologische Uhr arbeitet, blieb ein Rätsel.

Identifizierung eines Uhr-Gens

In den 70er Jahren fragten sich Seymour Benzer und sein Student Ronald Konopka, ob man womöglich Gene identifizieren kann, die den zirkadianen Rhythmus steuern. Sie zeigten anhand von Fruchtfliegen, dass Mutationen eines unbekannten Gens – sie bezeichneten es als „Period“-Gen – die zirkadiane Uhr der Fliegen unterbrachen. Aber wie beeinflusst dieses Gen den zirkadianen Rhythmus?

Die diesjährigen Nobelpreisträger untersuchten ebenfalls Fruchtfliegen, um herauszufinden, wie diese Uhr tatsächlich funktioniert. 1984 gelang es Jeffrey Hall und Michael Rosbash dieses „Period“-Gen zu isolieren.

PER, das von dem Gen kodierte Protein, wird nachts auf- und tagsüber abgebaut. Die PER-Protein-Levels synchronisieren sich über einen 24-Stunden-Zyklus mit dem zirkadianen Rhythmus.

Ein sich selbstregelndes Uhrwerk

Das nächste Ziel war, zu verstehen, wie solche zirkadianen Schwingungen erzeugt werden. Hall und Rosbash vermuteten, dass das PER-Protein die Aktivität des Periodengens blockiert. Sie argumentierten, dass durch eine inhibitorische Rückkopplungsschleife das PER-Protein seine eigene Synthese verhindert und damit sein eigenes Level in einem kontinuierlichen, zyklischen Rhythmus reguliert.

Ein verführerisches Modell – allerdings fehlten noch ein paar Puzzleteile. Um die Aktivität des Periodengens zu blockieren, müsste das PER-Protein, das im Zytoplasma produziert wird, nämlich den Zellkern erreichen, in dem sich das genetische Material befindet.

Hall und Rosbash hatten gezeigt, dass sich das PER-Protein nachts im Nukleus aufbaut. Aber wie kam es dorthin? 1994 entdeckte Michael Young ein zweites Uhr-Gen („timeless“), das das TIM-Protein kodiert, welches für einen normalen zirkadianen Rhythmus erforderlich ist. Wenn TIM an PER gebunden ist, können demnach die beiden Proteine ​​in den Zellkern gelangen, wo sie die Periodengenaktivität blockieren, um die inhibitorische Rückkopplungsschleife zu schließen.

Ein solcher regulatorischer Feedback-Mechanismus erklärt zwar, wie die Oszillation der zellulären Protein-Levels erfolgt, trotzdem blieben viele Fragen offen, etwa wodurch die Häufigkeit der Oszillationen gesteuert wird. Michael Young identifizierte noch ein anderes Gen („doubletime“), das die Akkumulation des PER-Proteins verzögert. Mithilfe dieser Entdeckung konnte er erklären, wie die Oszillation auf einen 24-Stunden-Zyklus abgestimmt ist.

Fazit der Nobeljury

Diese Entdeckungen der Preisträger leiteten einen Paradigmenwechsel ein und offenbaren die wichtigsten Prinzipien der biologischen Uhr. Zum Beispiel identifizierten die diesjährigen Preisträger zusätzliche Proteine, die das "Period"-Gen aktivieren und die Basis für den Mechanismus bilden, mit dem das Licht die Uhr synchronisieren kann.

Wir wissen jetzt, dass alle multizellulären Organismen, einschließlich Menschen, einen ähnlichen Mechanismus nutzen, um zirkadiane Rhythmen zu steuern. Ein großer Teil unserer Gene wird durch die biologische Uhr reguliert und folglich passt ein sorgfältig kalibrierter zirkadianer Rhythmus unsere Physiologie an die verschiedenen Tagesphasen an. Seit den Entdeckungen der drei Preisträger hat sich die zirkadiane Biologie zu einem riesigen und hochdynamischen Forschungsfeld entwickelt.

The Nobel Assembly at Karolinska Institut


"Jeffrey Hall, Michael Rosbash und Michael Young waren in der Lage, einen Blick ins Innere unserer biologischen Uhr zu werfen und ihre Funktionsweise zu beleuchten", verkündet die Nobeljury. "Ihre Entdeckungen erklären, wie Pflanzen, Tiere und Menschen ihren biologischen Rhythmus so anpassen, dass er mit dem Tag-Nacht-Rhythmus der Erde übereinstimmt." 

 

Seit 1901 haben 199 Männer und 12 Frauen den Medizinnobelpreis erhalten. Der erste ging an den deutschen Bakteriologen Emil Adolf von Behring für die Entdeckung einer Therapie gegen Diphtherie. 

Am Dienstag und Mittwoch werden die Träger des Physik- und des Chemie-Nobelpreises benannt, Donnerstag folgt die Bekanntgabe des diesjährigen Nobelpreisträgers für Literatur und am Freitag die des Friedensnobelpreisträgers. Die Vergabe aller Auszeichnungen findet traditionell am 10. Dezember statt - dem Todestag des Preisstifters Alfred Nobel. 

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