Klinik und Diagnostik bullöser Autoimmundermatosen

Bullöse AID

Bei bullösen Autoimmunerkrankungen (AID) kommt dem Zahnarzt häufig eine Schlüsselposition in der Erstdiagnose zu. Denn diese Erkranklungen zeigen sich oft mit ersten Läsionen an der Mundschleimhaut. Sie verlaufen, werden sie nicht schnell erkannt und nach Überweisung zum Dermatologen therapiert, mit hoher Morbidität sowie auch Mortalität. Die vorliegende Übersichtsarbeit stellt neben der Klinik Grundzüge der Diagnostik und Therapie bullöser AID sowie relevante Differenzialdiagnosen vor. Für den Zahnarzt ein Blick über den Tellerrand.

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Abbildung 1: Schematische Illustration der Zielantigene blasenbildender Autoimmundermatosen: Desmosomen vermitteln die Adhäsion benachbarter Keratinozyten. Desmoglein 1 und 3, Envoplakin, Periplakin, Desmoplakin sowie Desmocollin 1, 2 und 3 sind desmosomale Proteine, die als Autoantigene bei Pemphiguserkrankungen beschrieben wurden. Die intrazelluläre hemidesmosomale Plaque beinhaltet BP230 und Plektin, BP180 und α6β4-Integrin sind transmembranöse Proteine, während Laminin 332, Laminin γ1 und Typ VII Kollagen extrazelluläre Verankerungsproteine darstellen. Lima et.al.

Abbildung 2: Konkretes diagnostisches Vorgehen: Es werden zwei Hautproben benötigt – eine läsionale Biopsie für die Histopathologie (links) und eine periläsionale Biopsie für die direkte Immunfluoreszenz (rechts). (*wie das Autoimmunlabor der Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie, UKSH, Campus Lübeck (www.derma.uni-luebeck.de/autoimmunlabor) Lima et al.
Abbildung 3: Pemphigus vulgaris mit oraler Beteiligung: multiple Erosionen an Wangenschleimhaut (a), Zunge (b) und Gaumen (c); d: mukokutaner Pemphigus vulgaris: Aufgrund des schnellen Abreißens der Blasendecke dominieren Erosionen und Krusten; Paraneoplastischer Pemphigus: ausgeprägte Erosionen an Lippen- (e) und Wangenschleimhaut (f) Lima et al.
Abbildung 4: Die direkte Immunfluoreszenz ist der diagnostische Goldstandard zur Diagnostik blasenbildender Autoimmundermatosen. In einer periläsionalen Biopsie werden Ablagerungen von IgG, IgA und Komplement C3 visualisiert. a: Pemphigus. Es zeigt sich ein interzelluläres Muster im Epithelium / in der Epidermis. b: Pemphigoiderkrankungen. Hier sind lineare Ablagerungen an der Basalmembran zu sehen. Lima et al.
Abbildung 5: Schleimhautpemphigoid: a: ausgeprägte desquamative Gingivitis, b: fibrinbelegte Erosionen am Gaumen, c: konjunktivale Injektion, d: an der Haut zeigen sich einzelne Erosionen. Lima et al.
Abbildung 6: Bullöses Pemphigoid: a: pralle Blasen auf erythematösem Grund oder normaler Haut, b: wenige Erosionen und Eytheme am Gaumen; Lineare IgA-Dermatose: c: annulär angeordnete pralle Blasen, d: Erosionen am Zungenboden; Epidermolysis bullosa acquisita: inflammatorische Variante mit e: multiplen Erosionen an Haut und f: Mundschleimhaut. Bei bullösem Pemphigoid, linearer IgA Dermatose und Epidermolysis bullosa acquisita finden sich die Läsionen vor allen an der Haut. Lima et al.
Abbildung 7: Die Histopathologie einer läsionalen Probebiospie erlaubt die Höhe der Spaltbildung zu bestimmen: intraepithelial/intraepidermal beim Pemphigus und subepidermal/subepithelial bei Pemphigoiderkrankungen und Dermatitis herpetiformis Duhring. a: Pemphigus vulgaris: suprabasale Spaltbildung, b: Bullöses Pemphigoid: subepidermale Spaltbildung Lima et al.
Abbildung 8: In der indirekten Immunfluoreszenz auf Affenösophagus lassen sich Serumautoantikörper bei Pemphigus- und Pemphigoiderkrankungen differenzieren. a: Pemphiguserkrankungen zeigen interzelluläre Ablagerungen von IgG im Epithel des Affenösophagus. b: Pemphigoiderkrankungen weisen lineare Ablagerungen von IgG und/oder IgA und/oder Komplement C3 an der Basalmembran des Affenösophagus auf (Anmerkung: E = Epithel; BG = Bindegewebe). Lima et al.
Abbildung 9: In der indirekten Immunfluoreszenz auf humaner Spalthaut binden Serumautoantikörper bei Pemphigoiderkrankungen abhängig vom Zielantigen entweder an die epidermale (links) oder an die dermale Seite (rechts) des artifiziellen Spaltes. Die entsprechenden Zielantigene und Pemphigoiderkrankungen sind unterhalb beziehungsweise seitlich angegeben. Lima et al.
Abbildung 10: Der Lichen ruber zeigt sich klinisch mit a: schmerzhaften flächigen Erosionen der Mundschleimhaut, teilweise mit b: netzförmiger, weißlicher Streifung (Wickhamsche Streifung). c: An den Nägeln sieht man verdünnte Nagelplatten mit Tüpfeln. d: An der Haut sind stark juckende polygonale Papeln typisch. e: In der direkten Immunfluoreszenz einer periläsionalen Biopsie findet man bandförmige Ablagerungen von Fibrinogen an der Basalmembran mit netzförmigen Ausläufern in die obere Dermis. Lima et al.
Abbildung 11: a: Bei einer ausgeprägten Herpes-simplex-Virus-Infektion können schmerzhafte Erosionen an der Mund- und Lippenschleimhaut auftreten. b: Das Erythema exsudativum multiforme präsentiert sich häufig ebenfalls mit Erosionen der Mundschleimhaut. Lima et al.

Blasenbildende Autoimmundermatosen (AID) sind eine Gruppe von seltenen Autoimmunerkrankungen, die klinisch durch das Auftreten von Blasen und Erosionen am Integument und an oberflächennahen Schleimhäuten charakterisiert sind [Schmidt and Zillikens, 2011]. Bullöse AID werden in drei Gruppen unterteilt, wobei in diesem Beitrag die ersten beiden Gruppen aufgrund der häufigen Beteiligung der Mundschleimhaut näher besprochen werden:

• Pemphiguserkrankungen

• Pemphigoiderkrankungen

• Dermatitis herpetiformis Duhring.

Pemphiguserkrankungen sind generell durch eine intraepidermale/intraepitheliale Blasenbildung charakterisiert. Pemphigoiderkrankungen und Dermatitis herpetiformis Duhring zeigen histologisch eine subepidermale Spaltbildung [Schmidt and Zillikens, 2011]. Pemphigus-Antikörper sind gegen desmosomale und Pemphigoid-Antikörper gegen hemidesmosomale Strukturproteine von Haut- und Schleimhäuten mit geschichtetem Plattenepithel gerichtet (Abbildung 1). Dagegen erkennen die Autoantiköper bei der Dermatitis herpetiformis Duhring, die die kutane Manifestation einer Zöliakie darstellt, die Enzyme Transglutaminase 3 (epidermale Transglutaminase) und Transglutaminase 2 (Gewebstransglutaminase) [Sardy et al., 2002; Schmidt and Zillikens, 2011; Schmidt and Zillikens, 2013] (Tabelle 1).

In Deutschland und Zentraleuropa ist das bullöse Pemphigoid mit einer Inzidenz von 13 bis 22 Neuerkrankungen / 1 Million Einwohner / Jahr die mit Abstand häufigste bullöse AID, gefolgt von Schleimhautpemphigoid, Pemphigoid gestationis und Pemphigus vulgaris [Bernard et al., 1995; Bertram et al., 2009; Hahn-Ristic et al., 2002; Joly et al., 2012; Marazza et al., 2009a; Schmidt, 2015b]. Die Prävalenz der bullösen AID in Deutschland wird auf rund 40.000 Patienten geschätzt.

Manifestation

Einige der bullösen AID betreffen überwiegend die Schleimhäute. Hierzu zählen Pemphigus vulgaris, paraneoplastischer Pemphigus und das Schleimhautpemphigoid. Andere Erkrankungen, wie bullöses Pemphigoid, lineare IgA Dermatose, Anti- p200 Pemphigoid und Epidermolysis bullosa acquisita können mit Schleimhautveränderungen einhergehen, manifestieren sich jedoch überwiegend mit Läsionen an der Haut. Eine dritte Gruppe von bullösen Autoimmundermatosen weist nie oder sehr selten ( 10 Prozent der Patienten) Läsionen an den Schleimhäuten auf. Hierzu zählen Pemphigus foliaceus, Pemphigoid gestationis und Dermatitis herpetiformis Duhring (Tabelle 1). Bei Erkrankungen mit Schleimhautbeteiligung ist die Mundhöhle am häufigsten betroffen. Jedoch können auch die Schleimhäute von Larynx, Pharynx, Ösophagus, Nase und Genitale sowie beim Schleimhautpemphigoid die Konjunktiven erkranken.

Alleine aufgrund der Klinik können die bullösen AID weder untereinander noch von den wichtigen Differenzialdiagnosen wie Lichen ruber, Herpes-simplex-Virus-Infektion, Lupus erythematodes, Erythema exsudativum multiforme und bullösen Arzneimittelexanthemen (Steven-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse) sicher unterschieden werden [Schmidt et al., 2015b].

Hierzu sind die direkte Immunfluoreszenz (IF) einer periläsionalen Probebiospie (gesund aussehende Haut oder Schleimhaut in der Umgebung einer Läsion) und die Histologie einer läsionalen Biopsie (erkrankte Haut) notwendig (Abbildung 2). Ergänzt werden diese beiden Biopsien gegebenenfalls durch serologische Untersuchungen. Für die Betreuung von Patienten mit bullösen AID bedarf es eines interdisziplinären Ansatzes unter Einbeziehung von Zahnmedizinern, Dermatologen, Ophthalmologen, HNO-Ärzten und Gynäkologen, bei ausgeprägtem Befall des Ösophagus auch von Gastroenterologen. Die medikamentöse Therapie wird in der Regel durch Dermatologen in spezialisierten Zentren koordiniert.

Die vorliegende Übersichtsarbeit fokussiert das klinische Bild, die Differenzialdiagnosen und die Diagnostik derjenigen bullösen AID, die mit überwiegender oder häufiger Schleimhautbeteiligung assoziiert sind. Zudem werden therapeutische Grundprinzipien dieser Erkrankungen erläutert.

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