Interview mit dem Kölner Stammzellforscher Prof. Jürgen Hescheler

„Der nachwachsende Zahn wird Realität!“

Prof. Jürgen Hescheler gehört zu einem Kompetenzteam aus 100 weltweit anerkannten Experten, die die Entwicklungsfähigkeit verschiedener Stammzellarten beurteilen. Warum verloren gegangene Zähne immer noch nicht durch gezüchtete ersetzt werden können, erklärt der Forscher im Interview.

Woran forschen Sie momentan?
Prof. Jürgen Hescheler:
Unser Institut forscht rund um das Thema pluripotente Stammzellen, also Zellen, die Alleskönner-Zellen sind und sich zu jedem Gewebe entwickeln können. Insbesondere arbeiten wir an der Entwicklung von Herzmuskelzellen zur Behandlung von Herzinfarkten. Am Institut für Neurophysiologie haben wir natürlich auch eine Arbeitsgruppe zur Entwicklung von Nervenzellen und deren Integration ins Gehirn, allerdings ist diese Gruppe kleiner als die Herzmuskelgruppe, da wir am Herz, das ja sehr viel einfacher aufgebaut ist als das Gehirn, schnellere Therapieerfolge erwarten.

Außerdem möchte ich noch unsere neue Arbeitsgruppe zur Entwicklung von Blutzellen erwähnen, die wir in einer guten Zusammenarbeit und finanziellen Förderung begonnen haben. Natürlich bin ich aber auch immer noch sehr am Thema „Entwicklung von Zähnen und Knochen“ interessiert. Dazu habe ich bereits viele Vorträge gehalten. Nicht zu vergessen, das Thema 3-D-Druck, also der Aufbau von Geweben durch Bio-Engineering.

Ist das neu in Ihrem Bereich?
Ja, wir haben in den vergangenen Jahren viele neue Ergebnisse und Erfahrungen zur Entwicklung von Stammzellen im Gewebe, also im Zusammenhang mit anderen Zellen (unter anderem Bindegewebszellen) und in Matrices mit unterschiedlichen mechanischen und physikalischen Eigenschaften erarbeitet. Diese Befunde sind von fundamentaler Bedeutung zum Bio-Engineering. Dabei verwenden wir 3-D-Drucker bereits zum Drucken von Unterflächen, auf denen wir die Stammzellen entwickeln. In der Zukunft würden wir aber auch sehr gern in Richtung Bio-Drucken mit „Zell-Tinten“ forschen. Dabei geht es darum, Zellen zu drucken, die dann Schicht für Schicht zu Gewebe aufgebaut werden können.

Zum Thema „nachwachsende Zähne“: Hat sich in den vergangenen Jahren etwas getan? Was ist der Stand der Entwicklung?
Die aktuellen Forschungsarbeiten weltweit haben eindeutig gezeigt, dass man mit humanen induzierten pluripotenten Stammzellen humane Zähne entwickelt hat. Die Anwendung beschränkt sich immer noch auf Kleintierversuche. Großtierversuche gibt es weltweit noch nicht, zumindest wurden sie nicht publiziert. Diese wären aber eine wichtige Voraussetzung, um zur klinischen Therapie beim Menschen zu gelangen. Auch hier – wie in allen Bereichen der Stammzellenforschung – stehen wir jetzt an der Grenze von der Grundlagenforschung zur Anwendung. Und genau dort gibt es sehr viel größere Probleme, als wir noch vor Jahren dachten. Diese sind nicht wissenschaftlicher Natur, sondern rein ökonomisch.

Wann kann der nachwachsende Zahn in Serie gehen? Vor drei Jahren haben sie von zehn bis 20 Jahren gesprochen.
Ich stehe dazu, was ich bereits damals gesagt habe, in zehn Jahren könnten wir es schaffen – wenn wir die notwendige finanzielle Förderung erhalten würden. Wir haben zum Beispiel mehrfach gemeinsam mit Prof. Zöller, Direktor der Klinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Chirurgie an der Universität Köln, Versuche unternommen, Projektgelder zur Entwicklung von Zähnen und Knochen für die Implantologie in Deutschland zu erhalten und die Entwicklung hierzulande voranzutreiben. Aber wir sind leider immer wieder abgewiesen worden und gescheitert – es gab zwar interessierte Investoren, die jedoch wegen der momentan noch unklaren betriebswirtschaftlichen Überlegungen abgesprungen sind.

Was kostet die Entwicklung eines nachwachsenden Zahns?
Das ist eine recht schwierige Frage. Die Prototypen wären natürlich sehr teuer, weil hier die Entwicklungskosten einfließen. Wenn es aber in die Routine übergeht und man nur die Materialkosten und die Arbeitszeit berechnet, liegen die Kosten schätzungsweise zwischen 100 und 500 Euro. Dazu kämen dann noch zu erwartende sehr hohe Lizenzgebühren (sicherlich mehr als 10.000 Euro), falls die Entwicklung im Ausland patentiert wird. Was auch kostenrelevant sein wird, ist die Frage, ob der Zahn bereits im Bioreaktor angezüchtet und als fertiger Zahn implantiert wird, oder ob man den Keim einpflanzen kann, der dann nachwachsen würde.

Glauben Sie noch daran, dass der nachwachsende Zahn Realität werden kann?
Ja, davon bin ich überzeugt. Genauso wie ich vom Erfolg und Durchbruch in allen anderen Bereichen der Stammzellforschung und regenerativen Medizin überzeugt bin. Wenn es an einer Stelle einen Durchbruch gibt und die Investitionen kommen, kann das dann ganz schnell gehen. Wir sind letztendlich alle davon überzeugt, dass dies eine Revolution in der Medizin und Zahnmedizin werden wird. Durch die Anwendung von Stammzellen und daraus abgeleiteten Zelltherapeutika könnten viele Krankheiten, die man bis jetzt nicht heilen kann und wo auch keine Medikamente helfen, heilbar werden. Dies wird mit Sicherheit eines Tages so kommen. Aber zurück zum Zahn: Hier könnte man sich durchaus vorstellen, dass schon vorgefertigte Zahnkeime oder auch bereits ausgewachsene Zähne in Biotec-Firmen maßgenau hergestellt werden, die dann bei Zahndefekten implantiert würden – sozusagen neue Zähne auf Bestellung.

Dann werden die Implantologen nicht arbeitslos?
Das Arbeitsgebiet wird sich ändern. Es werden keine Implantate, sondern Zahnkeime oder bereits ausgewachsene Zähne implantiert werden. Dabei sollte immer das Wohl des Patienten im Mittelpunkt und an erster Stelle stehen. Es ist immer besser, einen natürlichen Zahn zu haben. Und das wäre allemal ein Fortschritt für die Patienten. Der Implantologe wird sich mehr mit den biologischen Gegebenheiten im Kiefer seiner Patienten auseinandersetzen müssen und dann enger mit den entsprechenden Biotec-Firmen zusammenarbeiten. Die Arbeit am Patienten wird aber auch in Zukunft immer die Domäne des Implantologen vor Ort sein.

Welche Fortschritte hat die Stammzellforschung in den vergangenen Jahren insgesamt gemacht?
Es gibt eine ganze Reihe Entwicklungen, aber keine Revolution. Was sich in den vergangenen Jahren zum Beispiel deutlich verbessert hat, sind die gerichteten Differenzierungsprotokolle, das heißt, wir wissen jetzt schon recht gut, welche Wachstums- und Differenzierungsfaktoren zur Kultur gegeben werden müssen, damit sich die pluripotenten Stammzellen in eine bestimmte Richtung entwickeln. Früher war das eher eine spontane Differenzierung, jetzt kann man dies durch bestimmte Faktoren gezielt beeinflussen.

Welche Ergebnisse konnten dabei erzielt werden?
Von einem großen Durchbruch kann ich im Moment nicht berichten. Im Kommen ist der sogenannte Organoid. Das ist eigentlich eine alte Idee: Stammzellen werden in eine dreidimensionale Kultur gebracht, wo sie sich zu organähnlichen Strukturen entwickeln, im Gegensatz zu den bisher üblichen zweidimensionalen flachen Zellschichten. Eigentlich haben wir diese Idee schon am Anfang unserer Forschung in den „Embryoid-Body“-Kulturen angewandt als Modell für frühembryonale Entwicklung.

Interessant an den Organoiden, die zum Beispiel als „Mini-Brain“ oder Leberorganoid gebildet werden, ist die Erkenntnis, dass für jedes Organ nicht nur eine einzige Zellart wichtig ist, sondern verschiedene Zellen im Organ zusammenarbeiten, damit die organtypische Funktion entsteht. Diese Erkenntnis, dass komplexere Organstrukturen durch die Zusammenarbeit von zwei oder mehr Zelltypen entstehen, ist übrigens auch die Grundidee bei der Entwicklung von Zähnen aus Stammzellen. Diese Erkenntnisse sind insbesondere wichtig, um aus humanen Stammzellen neuartige Testsysteme für die Pharmakologie und die Toxikologie aufzubauen.

Aber Ergebnisse, die in Serie gehen können, gibt es noch nicht?
Leider nein. Momentan ist meiner Meinung nach die Stammzellforschung in der Krise. Sie ist eigentlich schon herausgewachsen aus der reinen Grundlagenforschung und wir fokussieren die Anwendung.
Aber die ist noch nicht soweit, dass man damit Geld verdienen könnte. Hier gibt es eine Finanzierungslücke. Für die Industrie ist es noch zu früh, um Geld zu investieren, und für Grundlagenforschungs-Förderer wie BMWF [Anm. d. Red.: Bundesministerium für Wissenschaft, Forschung und Wirtschaft] und DFG [Anm. d. Red.: Deutsche Forschungsgemeinschaft] ist es schon zu sehr angewandte Forschung. Die Stammzellenforschung hat es bisher noch nicht geschafft, über diese Hürden hinwegzukommen.

Größere Investitionen in die Stammzellforschung und deren Anwendung in eine Therapie des Patienten sind deshalb vonnöten, da die Forschungsmethoden, die jetzt gebraucht werden, weit über das hinausgehen, was ein Institut leisten kann, wie ich es hier zum Beispiel an der Universität leite. Jetzt wären unbedingt aussagekräftige Großtierversuche zur Vorbereitung der klinischen Studien angesagt. Das ist in Deutschland aber fast unmöglich, weil es enorme Kosten verursacht, die ein Institut wie unser Universitätsforschungsinstitut einfach nicht stemmen kann. Auch die GMP-Produktion [Anm. d. Red.: good manufacturing practice, Produktion unter Reinraumbedingungen] wäre jetzt notwendig, das heißt, die Zellen müssten unter hoch sterilen Bedingungen produziert werden, damit sie dann auch für zukünftige Therapien infrage kommen können. Das sind alles Dinge, an denen es hapert …

… in Deutschland oder weltweit?
In Deutschland definitiv. Weltweit sieht es besser aus. Die Japaner sind uns schon meilenweit voraus. Sie haben für Prof. Shinya Yamanaka, den Nobelpreisträger für Medizin 2012, ein neues, sehr gut ausgestattetes Institut gebaut, das alles beinhaltet, was ich eben gesagt habe, und ihn mit sehr hohen Fördermitteln unterstützt. Ich hatte das Glück, dass ich kürzlich bei ihm zu einem Vortrag in Kyoto eingeladen war und sehen konnte, wie eindrucksvoll und erfolgreich die Forschung dort läuft. Der Durchbruch in der Anwendung der Stammzellforschung wird wahrscheinlich im asiatischen Raum passieren. Auch die USA investieren relativ viele Mittel in diese Forschungsrichtung.

Und bezüglich Ihrer Frage nach den Neuheiten möchte ich in diesem Zusammenhang auch die Arbeiten von Robert Lanza erwähnen, der bei Patienten mit Makular-Degeneration aus pluripotenten Stammzellen abgeleitete Augenzellen transplantiert und dadurch das Sehvermögen der Patienten signifikant verbessert hat. Das ist zwar inzwischen auch schon drei Jahre her, aber es ist der letzte Durchbruch, der in den vergangenen Jahren im Stammzellenbereich auf dem Weg zur Klinik passiert ist. Klinische Studien zur Querschnittslähmung und Muskeldystrophie sind im Ausland angemeldet.

Wie sieht es denn inzwischen mit der politischen Unterstützung der Stammzellforschung in Deutschland aus?
Leider katastrophal, meine Mitarbeiter müssen fast 90 Prozent ihrer Arbeitszeit dazu aufwenden, um komplizierte und aufwendige Anträge zu schreiben. Auf diese Weise gerät die wissenschaftliche Arbeit natürlich ins Hintertreffen. Es ist extrem schwierig, in Deutschland Geldmittel für die Stammzellforschung zu bekommen. Die großen Förderprogramme für unsere Forschungsrichtung wurden immer mehr zurückgefahren. Noch vor fünf Jahren gab es große nationale und auch europäische Förderprogramme speziell für die regenerative Medizin, leider wurden sie nicht mehr weitergeführt; wahrscheinlich auch deswegen, weil dort Projekte gefördert wurden, die zu früh falsche Heilversprechungen einer schnellen Anwendung adulter Stammzellen machten und diese dann nicht einhielten. Damit sind wir auf der halben Strecke stehengeblieben.

Welchen Stand hat Deutschland und welchen Stand hat Europa heute im Bereich der Stammzellforschung?
Inzwischen sind wir fast in die Drittklassigkeit abgedriftet. Auch die europaweite Förderung ist weniger geworden. Ich habe häufig im asiatischen Raum zu tun, und wenn man sieht, wie gut die Institute dort ausgerüstet und finanziell gefördert sind, würde ich Japan, Singapur und China bereits an die Spitze setzen. In den USA und in Kanada sieht es auch nicht schlecht aus.

Wie ist es in Indien?
Früher hatte ich mehr Kontakte nach Indien. Leider ist die Forschung dort nicht so strukturiert wie beispielsweise in China. China gibt Milliarden für innovative Techniken aus. Dort wurden in den vergangenen Jahren systematisch Forschungs- und Entwicklungsparks aufgebaut, wo gezielt Forschungsergebnisse der Universitäten in die praktische Anwendung kommen und der Aufbau von neuen innovativen Firmen umgesetzt und gefördert wird.

Welche Innovationen lässt die Stammzellforschung in Zukunft insgesamt erwarten?
Für mich ist der translationale Aspekt wichtig, also die Umsetzung der Stammzellforschung von der Grundlagenforschung in die Klinik. Die wissenschaftlichen Innovationen in der Stammzellforschung sind bereits in der Vergangenheit geleistet worden. Jetzt kommt es auf die technische Innovation und die Umsetzung in Praxis und Klinik an.


Auf dem Weg zur Organreproduktion

In Kalifornien haben Forscher erstmals ein Lebewesen aus Mensch und Schwein geschaffen mit dem Ziel, menschliche Stammzellen in Schweine-Embryos heranreifen zu lassen, um Gewebe und Organe zu reproduzieren. Die Forscher am Salk Institute for Biological Studies im kalifornischen La Jolla haben menschliche Stammzellen in einen Schweine-Embryo gespritzt und den Embryo in die Gebärmutter einer Sau eingepflanzt. Nach vier Wochen hatten sich die Stammzellen in die Vorläufer verschiedener Gewebetypen weiterentwickelt, zum Beispiel Herz-, Leber- und Nervenzellen.
Der Forscher Juan Carlos Izpisua Belmonte begleitete das Projekt am Salk Institute. Gegenüber der britischen Zeitung „The Guardian“ erklärte er Mitte Januar: „Die Stammzellen können helfen, ein großes Problem in unserer Gesellschaft zu lösen: den Mangel an Organen für eine Transplantation. Heute ist allein in den USA der Bedarf an Spenderorganen viermal so hoch wie das vorhandene Angebot.“ Entscheidend sind dabei die Stammzellen: Der menschliche Körper besteht aus etwa 250 verschiedenen Zelltypen. Alle entwickeln sich im embryonalen Stadium aus Stammzellen – sie sind sozusagen das Ausgangsmaterial, aus dem später so unterschiedliche Organe wie Gehirn, Herz und Haut hervorgehen.
Da es nach Angaben der kalifornischen Forscher im Laborversuch in der Petrischale sehr schwierig ist, die Spezialisierung der Zellen anzustoßen oder gar ganze Organe zu züchten, soll das Schwein eine natürliche Umgebung liefern, in der Gewebe oder Organe heranwachsen. Izpisua Belmonte gibt sich begrenzt optimistisch, schließlich sei es nicht so einfach, die Natur nachzuahmen. Der Versuch, zu dem die kalifornischen Forscher jetzt im Fachblatt „Cell“ einen Artikel veröffentlichten, sei „ein wichtiger erster Schritt“, sagt der Projektleiter – ein Schritt auf dem Weg zum Züchten ganzer Organe. Aber davon sei man noch weit entfernt, zunächst müsse man verstehen, wie Gast- und Wirtszellen interagieren.

Anita Wuttke (Quelle: The Guardian)


Unser Forschungsinstitut ist zum Beispiel stark im Regenerationsaspekt zur Anwendung von Stammzellen bei der Heilung des Herzinfarkts involviert. Neben diesen Aspekten in der regenerativen Medizin sehe ich vor allem auch ein großes Innovationspotenzial der Stammzellforschung in der Entwicklung von innovativen, humanen Testsystemen für die Industrie. Hier hatten wir zum Beispiel ein europäisches Großprojekt mit der Kosmetikindustrie, um gesundheitsgefährdende Stoffe in Kosmetika zu erkennen und zu bewerten. Das kann man besser mit humanen Zellen testen – ein vielversprechender Ansatz. Im Rahmen dieser Forschung haben wir auch sehr viel in die Genome von Stammzellen investiert, also die genetischen Veränderungen in den Zellen, wenn sie sich entwickeln. Hier werden wir tiefer zum mechanistischen Verständnis der Stammzellen kommen, um zu verstehen, warum und wie sich die organtypischen Zellen aus pluripotenten Stammzellen entwickeln.

Zum Schluss die Wunschfrage: Was wünschen Sie sich von der Politik in Deutschland?
Natürlich mehr Interesse, größere Unterstützung, bessere finanzielle Förderung und die Möglichkeit, dass die Gruppen, die auf ähnlichen Gebieten forschen, besser zusammengebracht werden.

Das war auch schon vor drei Jahren Ihr Wunsch …
Ja, daran hat sich leider nichts geändert.

Prof. Dr. Dr. h. c. Jürgen Hescheler, Institut für Neurophysiologie
Robert-Koch-Str. 39, 50931 Köln, j.hescheler@uni-koeln.de

Das Interview führte Anita Wuttke, freie Journalistin aus München. Dieser modifizierte Nachdruck wurde im Original im BDIZ EDIkonkret 1/2017 veröffentlicht.

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