Der besondere Fall mit CME

Ein bösartiger Hauttumor mit steigender Inzidenz – das Merkelzellkarzinom

Im Januar 2018 stellte sich eine 88-jährige Frau nach Überweisung durch den niedergelassenen Dermatologen mit der Verdachtsdiagnose eines nodulären Basalzellkarzinoms der linken Wange in der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie der Universitätsmedizin Rostock vor. Die Patientin störte die Hautveränderung nur ästhetisch – der Dermatologe hatte aber mit der Überweisung zur MKG-Chirurgie richtig reagiert.

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Thiem

Auf Nachfrage berichtete die Patientin von einer für sie wahrnehmbaren Größenprogredienz der oben genannten Hautveränderung seit zwei Monaten. Bei der klinischen Untersuchung zeigte sich der beschriebene Befund als schmerzlose 2,1 x 0,8 cm messende, prall elastische Gewebeproliferation im Bereich der äußeren Wange (Abbildungen 1a und 1b), die die Patientin selbst als ästhetisch störend empfand. Aus ihrer Kranken-anamnese ergab sich neben einer ausgeprägt kardialen Beeinträchtigung (Aortenstenose II°, permanentes Vorhofflimmern und NYHA Klasse III) kein Hinweis für das Vorliegen dermaler Tumoren.

Zur histopathologischen Dignitätsklärung der hochgradig Malignom-verdächtigen Gewebeveränderung erfolgte die diagnostische Befundexzision mit Sicherheitsabstand sowie temporärer Deckung mittels Kunsthaut und Überknüpfverband noch in derselben Woche (Abbildungen 2a und 2b). 

Der Befund zeigte ein R0-reseziertes Merkelzellkarzinom mit multiplen Lymphgefäßeinbrüchen, wobei die tumorfreien Sicherheitsabstände mit 4 mm in horizontaler und 1 mm in basaler Richtung entsprechend der aktuell gültigen S2k-Leitlinie als unzureichend gewertet werden mussten (Abbildung 3). Die beim Merkelzellkarzinom immunhistologisch etablierten Marker CK20 und Synaptophysin waren positiv, der Ki-67-Proliferationsindex lag bei 50 Prozent. Zum Ausschluss einer stattgehabten Lymphknoten- und Fernmetastasierung erfolgte anschließend das weitere Staging mithilfe der sonografischen Halslymphknotenuntersuchung und der Kontrastmittelgestützten CT-Schnittbildgebung der Kopf-Hals-Region sowie von Thorax und Abdomen. Bei klinisch-radiologischer cN0-Situation wurden entsprechend des interdisziplinären Tumorboard-Entscheids die Sentinel-Lymphknotenbiopsie mit Nachexzision des ehemaligen Tumorbetts sowie die plastische Defektdeckung mittels Vollhauttransplantation durchgeführt (Abbildungen 4a bis d). Bei histopathologisch nachgewiesener Lymphknotenmetastasierung erfolgte unter Berücksichtigung des hohen Alters und der umfangreichen Komorbiditäten der Patientin anschließend die isoliert adjuvante Strahlentherapie ohne die beidseitige Ausräumung der Halslymphknoten. 

Im Rahmen der postoperativen Nachsorge erwies sich die Einheilung des Vollhauttransplantats unter der laufenden Strahlentherapie als suffizient (Abbildungen 5a bis c). In der klinischen Verlaufsbeobachtung von nunmehr einem halben Jahr zeigte sich kein Hinweis auf ein Rezidiv.

Diskussion

Diese Falldarstellung thematisiert mit dem Merkelzellkarzinom (MCC) einen äußerst seltenen primären, neuroendokrinen Tumor der Haut unklarer Genese, der vornehmlich im Bereich der Gesichtshaut älterer Patienten (mittleres Lebensalter 70 Jahre) auftritt [Oram, Bartus et al., 2016]. Erhebungen zufolge geht man derzeit von einer stetig zunehmenden Inzidenz (aktuell 0.4/100.000 pro Jahr) und Mortalität aus [Han, North et al., 2012]. Ätiologisch gilt, nicht zuletzt aufgrund der bevorzugt fazialen Lokalisation und dem gehäuften Auftreten in der Bevölkerung sonnenreicher Regionen, wie Westaustralien [Han, North et al., 2012], eine anamnestisch gesteigerte UV-Exposition als Hauptursache in der Karzinom-entstehung, wobei eine vorliegende Immunsuppression oder Immundefizienz ebenfalls einen wichtigen Risikofaktor darstellt [S2k-Kurzleitlinie, 2012; Oram, Bartus et al., 2016]. 

Abbildungen 1a: Klinisches Bild eines 2,1 x 0,8-cm großen Merkelzellkarzinoms der äußeren Wange | Thiem

Abbildungen 1b: Klinisches Bild eines 2,1 x 0,8-cm großen Merkelzellkarzinoms der äußeren Wange in der Seitansicht. Thiem

Abbildung 2a: Klinisches Bild des auf Kork fixiert und nadelmarkierten Geweberesektats in der Aufsicht. | Thiem

Abbildung 2b: Klinisches Bild des auf Kork fixiert und nadelmarkierten Geweberesektats in der Seitansicht. | Thiem

Abbildung 3: Histologisches Bild in H.E.-Färbung (50x Vergrößerungsfaktor) | Thiem

Beachtet werden muss hierbei das häufig synchrone Vorliegen von Zweitkarzinomen wie einem kutanen Plattenepithelkarzinom, einem malignen Melanom oder einem Basalzellkarzinom [Donepudi, DeConti et al., 2012; Oram, Bartus et al., 2016]. Das im Jahr 2008 neu identifizierte human-onkogene Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV) gilt ebenso mit als Hauptverursacher des MCC. In diesem Zusammenhang zeigte eine Studie von Feng et al. den positiven Virusnachweis bei 80 Prozent der untersuchten MCC-Fälle [Feng, Shuda et al., 2008]. Da Viren auch im Trachealsekret nachgewiesen wurden, gilt das Virus als über die Atemluft übertragbar, so dass aktuelle Untersuchungen von einer 80-prozentigenn Durchseuchung der Gesamtbevölkerung ausgehen. 

Die Seltenheit der Tumormanifestation erklärt sich durch den bei gesunden Virusträgern ausschließlichen Nachweis der nichtmutierten Wildtyp-Virusvariante. Die Mehrheit der aus MCC isolierten MCPyV-Genome zeigten jedoch mindestens zwei Mutationen, welche eine Übertragung ausschließen [Shuda, Feng et al., 2008; Bhatia, Afanasiev et al., 2011]. Klinisch zeichnet sich das Merkelzellkarzinom durch ein schnelles Wachstum und die auch in dem vorliegenden Fall beobachtete charakteristische violett-blau-rot-kugelige Form mit glatt glänzender Oberfläche aus [Goessling, McKee et al., 2002; S2k-Kurzleitlinie, 2012]. In seltenen Fällen kann es auch zu einem plaqueartigen Wachstum kommen, das jedoch vornehmlich im Bereich des Körperstamms auftritt [S2k-Kurzleitlinie, 2012]. Die Tumorgröße liegt zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei durchschnittlich 20 mm, wobei es sich klassischerweise um einen schmerzlosen Lokalbefund handelt. 

Zusammenfassen lässt sich die Charakteristik des Merkelzellkarzinoms mit dem Akronym „AEIOU“, wobei A für asymptomatisch, E für rasche Expansion, I für immunsupprimiert, O für ältere (older) Patienten und U für die UV-Assoziation steht [Heath, Jaimes et al., 2008]. Erstbeschreiber des MCC war im Jahr 1875 der deutsche Pathologe Sigmund Merkel, der den Tumor als epidermalen Ursprungs, mit nicht-dendritischem und nicht-keratinisierendem Wachstumsmuster charakterisierte. Heute herrscht Uneinigkeit über die Zugehörigkeit der Karzinomzellen, wobei die eindeutige histogenetische Verbindung mit den physiologisch vorkommenden Merkelzellen bisher nicht sicher nachgewiesen werden konnte [Oram, Bartus et al., 2016].

In der HE-Färbung zeigen sich die meist mittelgroßen Zellen klassischerweise monomorph mit hyperchromatisch gelappten Zellkernen und einem schwach gefärbten Zytoplasma. In der Literatur häufig beschrieben wird die histopathologische Ähnlichkeit von MCC mit der des Lymphoms, des kleinzelligen Bronchialkarzinomen, mit Neuroblastomen, Rhabdomyosarkomen und Ewing-Sarkomen, wobei die Abgrenzung zum kleinzelligen Bronchialkarzinom aufgrund seiner Häufigkeit von besonderer Bedeutung ist [Oram, Bartus et al., 2016]. Potenzielle zur sicheren Abgrenzung herangezogene immunhistologische Marker sind Chromogranin und Neuron-spezifische Enolase (NSE), wobei Synaptophysin, Melan-A, S100 und Cytokeratin 20 am häufigsten verwendet werden [Han, North et al., 2012; S2k-Kurzleitlinie, 2012; Oram, Bartus et al., 2016].

Staging und Prognose

Unabhängig von der Tumorgröße empfehlen aktuelle Studien, nicht zuletzt aufgrund fehlender Leitlinienprotokolle, neben der klinisch-sonografischen Untersuchung des Lymphabstromgebiets die standardmäßige Sentinel-Lymphknotenbiopsie bei allen Betroffenen im Rahmen des Stagings [Han, North et al., 2012; Oram, Bartus et al., 2016]. In diesem Zusammenhang zeigte der Einsatz moderner bildgebender Verfahren wie dem PET/CT (Positronen-Emissions-Tomografie) vielversprechende Ergebnisse und ist damit Bestandteil aktueller Untersuchungen [Poulsen, Macfarlane et al., 2018].

Abbildung 4a: Klinisches Bild der Nachresektion (blaue Farbmarkierung) im Bereich des Tumorbettes, sowie der Sentinel-Lymphknotenextirpation mit Darstellung des Lymphknotens im Bereich des Vorderrandes des M. Sternocleidomastoideus. | Thiem

Abbildung 4b: Bild des entnommenen Sentinel-Lymphknotens (2 x 1 cm). | Thiem

Bezüglich der Prognose liegt die durchschnittliche 5-Jahresüberlebensrate bei einer Tumorgröße kleiner/gleich 2 cm und einer negativen Lymphknotenmetastasierung (c/pN0) bei 66 Prozent. Bei positivem Lymphknotenstatus (pN+) reduziert sich die 5-Jahresüberlebensrate hingegen bereits auf 26 bis 42 Prozent sowie auf lediglich 18 Prozent bei positiver Fernmetastasierung (cM1) [Donepudi, DeConti et al., 2012; Oram, Bartus et al., 2016]. 

Abbildung 4c: Klinisches Bild des auf Kork fixierten und nadelmarkierten Nachresektats (5 x 5 cm) unter Einhaltung eines makroskopischen Sicherheitsabstandes von 2 cm in der Aufsicht. | Thiem

Abbildung 4d: Klinisches Bild zeigt die Defektdeckung mit einem autologen Vollhauttransplantat von supraklavikulär. | Thiem

Therapie

Bei der Therapie des Merkelzellkarzinoms gilt das chirurgische Vorgehen mit adjuvanter Strahlentherapie weiterhin als Goldstandard [National Comprehensive Cancer Network, 2017]. Allgemein anerkannt ist dabei die histologisch kontrollierte Tumorentfernung unter Respektierung der anatomischen Nachbarstrukturen mit einem Sicherheitsabstand von mindestens 2 cm. Ist die Diagnose aufgrund der klinisch eindeutigen Befundcharakteristik wahrscheinlich und eine ausgedehnte Lokalexzision erforderlich, wird die synchrone Durchführung von Karzinomexzision und Sentinel-Lymphknotenbiopsie empfohlen. Präoperativ durchgeführt werden soll die Sentinel-Lymphknotenbiopsie bei geplanter Tumorentfernung mit intraoperativ-histopathologischer Kontrolle der Absetzungsränder auf Tumorfreiheit (Mohs-Chirurgie). Andernfalls ist bei beiden Vorgehensweisen eine Verfälschung des szintigraphischen Untersuchungsergebnisses durch eine Veränderung des Lymphabflusses nicht auszuschließen [Han, North et al., 2012; Oram, Bartus et al., 2016]. Aufgrund der hohen lymphogenen Metastasierungsrate von MCCs im Kopf-Hals-Bereich, sollte bei positivem Sentinel-Lymphknotennachweis eine therapeutische Lymphknotenausräumung der betroffenen Region oder zusätzlich der kontralateralen Region, bei Manifestation im Bereich der Mittellinie durchgeführt werden [Fields, Busam et al., 2011; Hoetzenecker, Guenova et al., 2011; S2k-Kurzleitlinie, 2012]. Die Durchführung einer adjuvanten Strahlentherapie im Bereich des Tumorbetts und des Lymphabstromgebiets wird aufgrund der hohen Lokalrezidivrate sowohl für Primärkarzinome als auch für Lokalrezidive empfohlen [Ghadjar, Kaanders et al., 2011]. Demgegenüber stehen Studienergebnisse, die keinen Unterschied in Bezug auf die Lokalrezidivrate im Vergleich zwischen primär und adjuvant strahlentherapeutisch behandelten Patienten zeigen konnten [Han, North et al., 2012]. Chemotherapeutika spielen aufgrund der ausgeprägten Resistenzbildung der MCC gegenüber den meisten Wirkstoffen aktuell eine eher untergeordnete Rolle und sind vornehmlich als palliative Therapieoption bei stattgehabter Fernmetastasierung zu heranzuziehen. 

Abbildung 5a: Klinisches Bild zeigt die Patientin am 8. postoperativen Tag mit zeitgerecht eingeheiltem Vollhauttransplantat, sowie in situ befindlichem Nahtmaterial im Bereich der linken Wange (vergrößerter Ausschnitt rechts im Bild) | Thiem

Abbildung 5b: Klinisches Bild am 14. postoperativen Tag mit entferntem Nahtmaterial. | Thiem

Abbildung 5c: Klinisches Bild mit homogen eingeheiltem Vollhauttransplantat am 44. postoperativen Tag. | Thiem

Besonders erwähnt werden muss in diesem Zusammenhang der Einsatz der neuartigen als „Checkpoint Inhibitoren“ bekannten Immuntherapeutika. Als monoklonale Antikörper verabreicht hemmen sie die malignominduzierte peritumorale Immunsuppression und machen die Tumorzellen dadurch zugänglich für die körpereigene Immunantwort. Als Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie und Angriffsort für die genannten Immuntherapeutika ist das Oberflächenprotein PD-1 (Programmed cell death protein 1) an der Hemmung der körpereigenen Immunantwort beteiligt und fungiert damit als Angriffsort für den monoklonalen Antikörper Pembrolizumab® (anti-PD-1 Ak). 

Nach positivem Nachweis einer gesteigerten PD-L1-Expression beim Merkelzellkarzinom [Afanasiev, Yelistratova et al., 2013] konnte unter Verwendung der monoklonalen PD-1-Immun-Checkpoint-Inhibitoren Pembrolizumab [Nghiem, Bhatia et al., 2016], Avelumab [Kaufman, Russell et al., 2016] und Nivolumab im Rahmen klinischer Studien eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens gezeigt werden, was in den USA zur FDA-Medikamentenzulassung bei der Behandlung des metastasierten Merkelzellkarzinoms führte – unabhängig davon, ob zuvor eine Chemotherapie durchgeführt wurde oder nicht [National Comprehensive Cancer Network, 2017].

Nachsorge

Aufgrund des hohen Lokalrezidiv-Risikos wird während des ersten Jahres nach Tumorentfernung eine engmaschige Nachsorge im sechswöchigen Intervall empfohlen, anschließend eine Ausdehnung der Intervalle auf einen vierteljährlichen Abstand für 12 Monate und alle sechs Monate während der darauffolgenden fünf Jahre. Zusätzlich wird empfohlen, die Patienten in die regelmäßige Selbstuntersuchung einzuweisen.

Dr. Daniel G. E. Thiem
Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
Universitätsmedizin Rostock
Schillingallee 35, 18057 Rostock

Prof. Dr. Andreas Erbersdobler
Direktor des Institutes für Pathologie
Universitätsmedizin Rostock
Strempelstraße 14, 18055 Rostock 

PD. Dr. Dr. Bassam Saka
Leitender Oberarzt und stellvertretender Klinikdirektor
Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
Universitätsmedizin Rostock
Schillingallee 35,
18057 Rostock

PD. Dr. Dr. Peer W. Kämmerer, MA, FEBOMFS
Leitender Oberarzt und stellvertretender Klinikdirektor
Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
Universitätsmedizin Mainz
Augustusplatz 2, 55131 Mainz

Fazit für die Praxis

  • Bei älteren Patienten mit einem rasch wachsendem rot-violett-knotigem Hauttumor ist das Merkelzellkarzinom als Differentialdiagnose mit einzubeziehen.
  • „AEIOU“ als Akronym für das charakteristische Erscheinungsbild des Merkelzellkarzinoms (A = asymtomatisch; E = rasche Expansion; I = immunsuppremierte Patienten; O = ältere (older) Patienten; U = UV-Strahlung).
  • Umgehende Überweisung zum Facharzt für Dermatologie oder Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie bei Verdacht auf Vorliegen eines Merkelzellkarzinoms bei früher Lymphknotenmetastasierung.
  • Regelmäßige und engmaschige Nachsorge des Patienten bei hoher Lokalrezidivrate.
  • Ausschluss von möglichen Zweitkarzinomen wie eines Basalzellkarzinoms, kutanen Plattenepithelkarzinoms oder malignen Melanoms.
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