Vorgehen bei einer Radio- und/oder Chemotherapie-induzierten oralen Mukositis

Bei der oralen Mukositis handelt es sich um eine Entzündung der Mundschleimhaut, die als akute oder chronische Nebenwirkung einer laufenden oder vorangegangenen Radio- und/oder Chemotherapie auftreten kann. Die Ätiologie beruht vermutlich auf einer Schädigung der Epithelzellen der oralen Mukosa, wobei verschiedene pathophysiologische Ansätze diskutiert werden. Klinisch können nach der WHO-Einteilung fünf Schweregrade (0 bis IV) unterschieden werden, die von einem einfachen Erythem bis hin zu schwersten und generalisierten Ulzerationen der gesamten oralen Mukosa reichen. Neben einem generalisierten Befall der oralen Mukosa und sogar der Schleimhaut des gesamten Verdauungstrakts von den Lippen bis zum Rektum werden teilweise auch lokal begrenzte Befunde beobachtet. Die Diagnose wird anhand der Anamnese und des klinischen Befunds gestellt und kann durch eine Biopsie verifiziert werden. 

Die Radio- und Chemotherapie sind Eckpfeiler moderner onkologischer Therapiekonzepte. Während die Chemotherapie mit wenigen Ausnahmen immer systemisch verabreicht wird, wird bei einer Radiotherapie zwischen der lokalen (zum Beispiel Bestrahlung eines Lymphabflussgebiets) und der Ganzkörperbestrahlung (zum Beispiel vor einer Stammzelltransplantation) unterschieden. Dabei kann die Radiotherapie sowohl alleine als auch in Kombination mit einer Chemotherapie angewendet werden. Die Vorteile dieser Kombination liegen unter anderem in einer Zytostatika-induzierten Radiosensibilisierung von Tumorzellen sowie im Schluss möglicher therapeutischer Lücken. Dabei werden nach der Intention der Therapie präventive, kurative und palliative Ansätze bei neoadjuvanten und adjuvanten Konzepten unterschieden. Beim oralen Plattenepithelkarzinom, dem häufigsten malignen Tumor der Mundhöhle und einem der zahlenmäßig häufigsten Tumoren weltweit, gehört die adjuvante Radio- beziehungsweise kombinierte Radiochemotherapie – zum Beispiel bei zervikalen Lymphknotenmetastasen – zum leitliniengerechten Therapiestandard (AWMF S3-Leitlinie Mundhöhlenkarzinom). Hinsichtlich der Radiotherapie hat sich mittlerweile die IntensitätsModulierte RadioTherapie (IMRT) mit einer Gesamtdosis von ca. 60 bis 70 Gy etabliert. Bezüglich der Chemotherapie bilden die platinhaltigen Derivate (zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin) den Therapiestandard, der im Zweitlinienprotokoll (bei Rezidiven oder Therapieversagen) durch MTX (Methotrexat), Taxane und/oder Cetuximab (EGFR-Antikörper) ersetzt werden kann. Die akuten und chronischen Nebenwirkungen sind vielfältig. Bei der Radiotherapie im Kopf-Hals-Bereich werden zum Beispiel akute Hautirritationen im Strahlenfeld beschrieben (Abbildung 1). Als Langzeitfolgen gelten unter anderem die Xerostomie (Abbildung 2), die Strahlenkaries und die infizierte Osteoradionekrose (Abbildung 3). Bei der Chemotherapie gelten das Zytostatika-induzierte Erbrechen sowie nephro- und neurotoxische Effekte als bekannte Nebenwirkungen. Eine gemeinsame, akute Nebenwirkung ist die Mukositis, die neben der Mundhöhle (orale Mukositis, Abbildungen 4 und 5) die Schleimhaut des gesamten Gastrointestinaltrakts betreffen kann.

Bei der Mukositis handelt es sich allgemein per definitionem um eine Entzündung beziehungsweise eine entzündliche Veränderung der Mukosa. Diese kann in der Mundhöhle durch eine Vielzahl verschiedener Ursachen, zum Beispiel durch einen bakteriellen Biofilm, hervorgerufen werden [Heitz-Mayfield and Salvi, 2018]. Als Folge einer Radio- und/oder Chemotherapie kann die Mukositis das auskleidende Epithel des gesamten Gastrointestinaltrakts betreffen, von der Mundhöhle bis zum Rektum [Lalla et al., 2016]. Die Pathophysiologie der Mukositis ist komplex und noch nicht abschließend geklärt. Nach einer vorangegangenen oder während einer laufenden Radio- und/oder Chemotherapie lässt sich ihre Entstehung – ähnlich wie der Haarausfall – durch den starken Effekt der Strahlung und der Zytostatika auf sich schnell teilende Zellen und Gewebe mit einer hohen Proliferationsrate erklären. Die Schleimhaut des Gastrointestinaltrakts und besonders die orale Mukosa hat eines der höchsten Regenerationspotenziale des menschlichen Körpers. Die Epithelzellen, besonders die stark proliferierenden Zellen des Stratum basale, durchlaufen den Zell-zyklus in einer hohen Frequenz. Innerhalb dieses Zellzyklus gibt es bestimmte Phasen (zum Beispiel G1, G2), in der die Zellen – sowohl benigne als auch maligne – besonders empfindlich gegenüber den zytostatischen und zytotoxischen Effekten einer Radio- und/oder Chemotherapie sind. Daher werden in der oralen Mukosa die basalen Epithelzellen in der kutanen Basalschicht besonders geschädigt, wodurch das Regenerationspotenzial der Mukosa deutlich negativ beeinträchtigt wird und es es zu einer Atrophie und zu Ulzerationen der Mukosa kommt. Es entstehen zunehmend Defekte in der Integrität der Schleimhaut, die diese für verschiedenste Noxen anfälliger machen (mechanisch, chemisch, thermisch, bakteriell, viral und muzin). Der Verlauf einer Mukositis lässt sich in einem Fünf-Phasen-Modell beschreiben [Bollig 2016]:

• (I) Initiation

• (II) Inflammation und Freisetzung von Zytokinen

• (III) Signalverstärkung 

• (IV) Ulzeration 

• (V) Abheilung

Eine interessante Theorie hinsichtlich der Pathophysiologie der Mukositis beschreibt strahlungsinduzierte Veränderungen in der inflammatorischen Signalkaskade durch NF-ҡB (nuclear factor-kappa B), einem wichtigen Transkriptionsfaktor, der neben Immunreaktionen und der Apoptose von Zellen bei einer Aktivierung auch inflammatorische Reaktionen induzieren kann [Frings et al., 2016]. Insgesamt ist die Bedeutung von NF-ҡB im Kontext der oralen Mukositis aber noch wenig im Detail verstanden. Interessanterweise zeigten Curra et al. bei einer durch 5-FU (5-Fluoruracil) im Tiermodell induzierten oralen Mukositis und einer experimentellen, therapeutischen Photobiomodulation mildere Schweregrade der Mukositis bei einer Aktivierung des NF-ҡB-Signalwegs [Curra et al., 2015]. Zusammenfassend muss hinsichtlich der Pathophysiologie der Mukositis von einem multifaktoriellen Geschehen ausgegangen werden, das in seiner Gesamtheit noch nicht geklärt ist.

Das klinische Bild der oralen Mukositis ist vielschichtig und reicht von einfachen, lokalisierten Schleimhautirritationen bis hin zu schwersten Ulzera der gesamten oralen Mukosa [Bollig et al., 2016] (Abbildungen 4 und 5). In der Regel entwickeln sich die ersten Symptome innerhalb der ersten zwei Wochen nach Therapiebeginn. Das klinische Bild beinhaltet Irritationen, Erytheme, Inflammationen, Ulzera, Blutungen, Xerostomie und Geschmacksstörungen. Zusätzlich beklagen die Patienten starke Schmerzen und Parästhesien. Es kommt im Verlauf häufig zu Superinfektionen (Bakterien, Viren, Pilze), Kau- und Schluckbeschwerden, Einschränkungen in der Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme, Dehydrierung, Sprachproblemen, einer möglichen Behinderung der weiteren Tumortherapie und einer generellen Beeinträchtigung der Lebensqualität. Für das Gesundheitswesen entstehen außerdem hohe Kosten, unter anderem aufgrund der verlängerten Hospitalisierungszeit [Lalla et al., 2016; Panahi et al., 2016]. Der zeitliche Ablauf der beschriebenen klinischen Symptome und der Zeitpunkt ihres Auftretens können dabei variieren. Nach der WHO wird die orale Mukositis in fünf verschiedene Schweregrade (0 bis IV) eingeteilt [Bollig, 2016]: 

• Grad 0 = keine Mukositis 

• Grad I = Erythem, Wundgefühl 

• Grad II = Ulzeration (Aufnahme fester Nahrung noch möglich) 

• Grad III = Ulzeration (Aufnahme von Flüssigkeit und flüssiger Nahrung noch möglich)

• Grad IV = Ulzeration (keine Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme möglich) 

Wie ersichtlich ist hierbei vor allem die Klinik führend [Bollig, 2016]: 

• (I) die klinische Symptomatik (zum Beispiel Schmerzen), 

• (II) das klinische Bild (zum Beispiel Ulzerationen) und 

• (III) die klinischen Konsequenzen (zum Beispiel Beeinträchtigung der Nahrungsaufnahme)

Allgemein kommt es bei einer Radio- und/oder Chemotherapie im Kopf-Hals-Bereich ab einer Strahlenintensität von etwa 30 Gy in fast 100 Prozent der Fälle zu einer oralen Mukositis (im histopathologischen Sinne) in unterschiedlichen Schweregraden, selbst wenn diese klinisch nicht symptomatisch wird [Bollig, 2016]. Das Risiko der Entstehung einer oralen Mukositis und deren klinische Ausprägung sind unter anderem von der Gesamtdosis der Strahlentherapie (in Gy) und von den eingesetzten Chemotherapeutika abhängig. Während bei einer Radiotherapie das Risiko und die klinische Ausprägung der oralen Mukositis vom Zielvolumen und von der applizierten Strahlendosis abhängig sind, ist bei einer Chemotherapie die Inzidenz und Prävalenz stark von den eingesetzten Wirkstoffen abhängig, wobei Wirkstoffe wie zum Beispiel 5-FU (5-Fluoruracil), MTX (Methotrexat) oder Taxane ein besonders hohes Risiko einer oralen Mukositis mit sich bringen. Das Risiko einer oralen Schleimhautentzündung und deren Schweregrad können aber auch von patientenindividuellen Risikofaktoren abhängen, wie beispielsweise Alter, Geschlecht, Mundhygiene und Grunderkrankungen [Bollig, 2016].

Die Prävention und Therapie der oralen Mukositis ist komplex, wobei der Prävention insgesamt bei fehlenden kausalen Ansätzen der größte Stellenwert zugesprochen wird. In der Literatur werden über 40 Optionen zur Prävention und Therapie beschrieben, wobei viele nur in einer der fünf beschriebenen Phasen der oralen Mukositis wirken [Keiner, 2010]. Hinsichtlich der Prävention nehmen Zahnpflege, Optimierung der Mundhygiene, Schleimhautpflege und der engmaschige zahnärztliche Recall eine besondere Rolle ein. Neben den bekannten Maßnahmen, die im Zuge einer geplanten Bestrahlung im Kopf-Hals-Bereich durchzuführen sind, wie zum Beispiel der Fluoridierung mittels Fluoridierungsschiene zur Prophylaxe der Strahlenkaries als Folge der Xerostomie (Abbildung 6) und der Anfertigung eines Weichgeweberetraktors/Strahlenschutzschiene (3 bis 5 mm dicke PMMA-Folien) als Abstandhalter zwischen metallischen Restaurationen und den Schleimhäuten und somit zur Dosisreduktion der Strahlung an den Schleimhäuten, gilt besonders die prätherapeutische Zahnsanierung als eine der effizientesten Maßnahmen, die sowohl der Prophylaxe einer infizierten Osteoradionekrose (Abbildung 3) als auch einer oralen Mukositis (Abbildungen 4 und 5) zugute kommen. In diesem Zusammenhang sollten sowohl zur Prophylaxe der infizierten Osteoradionekrose als auch der Mukositis alle konservierenden und prothetischen Maßnahmen abgeschlossen, laufende Parodontalbehandlungen beendet und entzündlich beherdete oder nicht erhaltungswürdige Zähne vor Therapiebeginn entfernt sein. Sollten während einer laufenden Radio- und/oder Chemotherapie und einer möglicherweise auftretenden oralen Mukositis zahnärztliche und/oder zahnärztliche-chirurgische Behandlungen erforderlich sein, sollten diese nach Möglichkeit und kritischer Prüfung der Indikation in Anlehnung an die aktuelle S2k-Leitlinie zur Infizierten Osteoradionekrose nach Abschluss der Akuttoxizität, also etwa sechs bis acht Wochen nach Abschluss der Radio- und/oder Chemotherapie, durchgeführt werden [Krüger et al., 2018].

Verzicht auf reizauslösende Nahrungs- und Genussmittel

Zusätzlich gilt der Verzicht auf scharfe Speisen, säurehaltige Getränke, Alkohol und Tabak als wichtige Maßnahme. Daneben spielt die Therapie der Symptome (zum Beispiel Schmerztherapie) und der Begleiterscheinungen (Mangelernährung, Dehydrierung, Mykosen) eine wichtige Rolle [Höller et al., 2015; Bockel et al., 2018].

Benzydamin-Hydrochlorid

Als vielversprechende prophylaktische Option wird Benzydamin-Hydrochlorid beschrieben, das als Spüllösung und/oder Gel drei- bis fünfmal täglich angewendet werden kann. Dieser Substanz werden analgetische, antiphlogistische und antimikrobielle Eigenschaften bescheinigt. Bestandteile sind neben Benzydamin-Hydrochlorid auch Natrium-Hydrogencarbonat, Saccharin-Na, Polysorbat 20, Povidon K 25, Glycerol 85 Prozent, Hydroxyethylcellulose-Schleim 4 Prozent, Pfefferminzöl und Tartrazin [Keiner, 2010]. 

Zusätzlich wird als Prophylaxe die Anwendung der antimikrobiellen Therapie, der Kryotherapie, der Lasertherapie, von Amifostin (ein zytoprotektiver Radikalfänger, der Zellen im Rahmen einer Radio- und/oder Chemotherapie schützen kann) und weiteren Substanzen postuliert (zum Beispiel Bethametason), die allerdings anhand der verfügbaren Literatur nicht abschließend und evidenzbasiert bewertet werden können [Gobbo et al., 2014; Höller et al., 2015; Riley et al., 2015; Bollig, 2016]. 

Kein Nutzen für Sucralfat und GM-CSF

Für Sucralfat (ein schleimhautschützender Wirkstoff, der vor der Einführung der Protonenpumpenhemmer zur Prophylaxe und Therapie des Magenulkus eingesetzt wurde) und GM-CSF (Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierender Faktor; Granulozyten-Monozyten Wachstumsfaktor) konnte kein Nutzen nachgewiesen werden. Auch die Anwendung von Chlorhexidin (CHX) wird von einigen Autoren kritisch diskutiert [Höller et al., 2015]. 

Mucosamin zeigte Wirkung

Ruggiero et al. untersuchten den klinischen Effekt von Mucosamin (ein Spray aus Hyaluronsäure und verschiedenen Aminosäuren) bei Patienten mit oraler Mukositis nach Stammzelltransplantation. Zusätzlich zu einer optimierten Mundhygiene und einer Hospitalisierung konnte durch die Mucosaminanwendung eine Besserung der Beschwerden gezeigt werden [Ruggiero et al., 2018].

Weitere Behandlungsoptionen

Auch Therapien mit Curcumin (ein gelblicher Farbstoff aus der Pflanze Kurkuma), Dermatan-Sulfat (ein Glykosaminoglykan, das als natürliche Verbindung beispielsweise in der Haut vorkommt) und Lactobacillus brevis (ein grampositives Stäbchenbakterium mit probiotischen Eigenschaften) werden in der Literatur beschrieben [Patil et al., 2015; Sharma et al., 2017; Gruber et al., 2018]. Eine weitere Studie untersuchte die Effektivität einer Glutamin-Applikation (eine nicht essenzielle Aminosäure) zur Reduktion der Inzidenz und des Schweregrades einer Radio- und/oder Chemotherapie induzierten oralen Mukositis, wobei im Vergleich zur Placebogruppe täglich 3 x 10g Glutamin oral eingenommen wurden. Obwohl die Ergebnisse eine Signifikanz verfehlten, konnte klinisch eine Besserung der Mukositis gezeigt werden [Lopez-Vaquero et al., 2017]. Auch einer Therapie mit Melatonin (ein Hormon, das in der Epiphyse produziert wird und unter anderem eine antioxidative Wirkung besitzt) wird ein positiver Effekt bescheinigt [Abdel Moneim et al., 2017]. Ebenso wurde von Frings et al. der NF-ҡB-Inhibitor Thalidomid mit Hinblick auf die Prävention und Therapie der oralen Mukositis untersucht [Frings et al., 2016]. 

Nicht immer evidenzbasiert, aber vielversprechend

Auch Platlet Gel Supernatant (PGS) wurde untersucht und zeigte vielversprechende klinische Ergebnisse [Bonfili et al., 2017]. In einem murinen In-vivo-Modell wurde der Effekt von Pentoxyfylline (PTX; ein Xanthin-Derivat mit antiinflammatorischen Eigenschaften) untersucht. Diese Therapie zeigte dabei eine signifikante Reduktion der Mukositis nach IMRT, was auf eine verbesserte Zellregeneration zurückgeführt wurde [Gruber et al., 2015]. Auch eine β1-Integrininhibition (ein membranständiger Zellrezeptor, der im Rahmen von Immunreaktionen eine Rolle spielt) wurde erfolgreich getestet [Albert et al., 2012]. Eine placebokontrollierte, verblindete, prospektive klinische Studie testete die Wirkung von Samital, einem Cocktail aus verschiedenen Pflanzenextrakten, in der Behandlung der oralen Mukositis. Neben der Reduktion des Schweregrades der Mukositis konnten auch eine Schmerzreduktion und eine Steigerung der Lebensqualität nachgewiesen werden [Pawar et al., 2013]. Auch Rebamipid, ein Wirkstoff zur Prophylaxe und Therapie des Magenulkus, wurde getestet [Chaitanya et al., 2017]. Panahi et al. wiesen darauf hin, dass in jüngerer Zeit ein Trend zu natürlichen Medikamenten und Naturheilverfahren bei der Prophylaxe und Therapie der oralen Mukositis zu beobachten sei [Panahi et al., 2016]. Zusammenfassend wurde bislang eine Vielzahl verschiedener prophylaktischer und therapeutischer Optionen beschrieben, die allerdings nicht abschließend evidenzbasiert bewertet werden können.

Interdisziplinäre Kommunikation ist wichtig

Tabelle 1 gibt eine systematische Übersicht über mögliche prophylaktische und therapeutische Maßnahmen im Rahmen der oralen Mukositis, die nicht vollständig evidenzbasiert sind, aber in der Praxis im Sinne des Patienten angewendet werden können. Daneben spielt die interdisziplinäre Kommunikation zwischen Zahnmedizin, MKG-Chirurgie/HNO, Onkologie und Strahlentherapie eine wichtige Rolle, um bei möglichen schwerwiegenden Verläufen gegebenenfalls weiterführende therapeutische und supportive Maßnahmen (Schmerztherapie unter stationären Bedingungen, PEG-Anlage) bei Bedarf zeitnah einleiten zu können. 

Die orale Mukositis ist eine ernstzunehmende und unter Umständen sehr schwerwiegende und komplikationsträchtige Nebenwirkung während oder nach einer Radio- und/oder Chemotherapie. Die Extremform führt unter Umständen zu einer intensivmedizinischen Betreuung der Patienten mit morphinbasierter Schmerztherapie und parenteraler Ernährung. Die wichtigsten prophylaktischen Maßnahmen sind neben der konservierenden, prothetischen und gegebenenfalls chirurgischen Zahnsanierung die Optimierung der Mundhygiene und Mundpflege. Therapeutisch finden in erster Linie symptomatische Therapien Anwendung, zum Beispiel die Schmerztherapie und die Anwendung pflegender, analgetischer und antiphlogistischer Mundspüllösungen und Gele. Betroffene Patienten sollten neben einer engen chirurgischen, onkologischen und strahlentherapeutischen Anbindung auch in ein engmaschiges zahnärztliches Monitoring (kurze Recall-Intervalle) aufgenommen und kontinuierlich zu einer Optimierung der Mundhygiene angeleitet werden. 

Zukünftig könnte es interessant sein, ob möglicherweise auch neuere onkologische Konzepte, wie der Einsatz von Tyrosinkinaseinhibitoren (Cetuximab) oder von Checkpointinhibitoren (Nivolumab), eine Mukositis-ähnliche Symptomatik verursachen können [Vermorken et al., 2008; Ferris et al., 2016; Harrington et al., 2017].

Dr. med. Dr. med. dent. Andreas Pabst

Klinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie

Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz

Rübenacherstr. 170

56072 Koblenz

Andreas1Pabst@bundeswehr.org

Dr. Elisabeth Goetze und

Priv.-Doz. Dr. Dr. Peer W. Kämmerer, M.A., FEBOMFS

Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie – Plastische Operationen

Universitätsmedizin Mainz

Augustusplatz 2

55131 Mainz

elisabeth.goetze@unimedizin-mainz.de

peer.kaemmerer@unimedizin-mainz.de

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