Diagnostik und Management von Vorläuferläsionen des oralen Plattenepithelkarzinoms

Leitlinien haben das Ziel, den aktuellen Wissensstand für ein relevantes Problem der Gesundheitsfürsorge zu erfassen und nach Möglichkeit Kernaussagen zur Versorgung in der Form von klaren Handlungsempfehlungen zu formulieren. Hierzu sind regelmäßige Aktualisierungen erforderlich, um mit der Entwicklung des wissenschaftlichen Kenntnisstands Schritt zu halten. Vor diesem Hintergrund wurde die Aktualisierung der Leitlinie „Diagnostik und Management von Vorläuferläsionen des oralen Plattenepithelkarzinoms in der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde“ im Jahr 2017 in Angriff genommen und im April 2020 abgeschlossen. Sie erfolgte unter Koordination durch die Deutsche Gesellschaft für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde (DGZMK) und federführender Beteiligung der Deutschen Gesellschaft für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie (DGMKG). Die Aktualisierung der Leitlinie wurde durch die Taskforce Qualität, bestehend aus Vertretern von DGZMK, KZBV und BZÄK, in die Liste der priorisierten Themen der DGZMK, BZÄK und KZBV aufgenommen und gefördert.

Die Autoren der Leitlinie haben zur Formulierung der Empfehlungen und der Hintergrundtexte aktuelle, orientierende Literaturrecherchen (Medline) bis 2018 durchgeführt und die maßgebliche Literatur in die Leitlinie aufgenommen. Auf Basis der bestehenden Leitlinie wurde durch die Koordinatoren danach das Dokument im ersten Schritt überarbeitet und die aktuelle Literatur ergänzt. Gleichzeitig wurden Formulierungen, die in der Vergangenheit zu Missverständnissen geführt hatten, präzisiert und eine formale Trennung von Empfehlungen und Statements einbezogen. Auch die Referenzierung zu anderen Leitlinien wurde aktualisiert.

Dieser Entwurf war zunächst die Basis für ein formales Delphi-Verfahren mit zwei Delphi-Runden und einer abschließenden Konsensuskonferenz unter Beteiligung der Mandatsträger der Fachgesellschaften am 23.01.2019 in Köln unter methodischer Moderation der AWMF. Im Rahmen dieser Konsensuskonferenz wurden die Kernaussagen und Ergänzungen im Kontext der Literatur diskutiert und eine formale und strukturierte Konsentierung in der Methodik eines nominalen Gruppenprozesses angeschlossen. Eine weitergehende Bewertung von Studien im Sinne einer Evidenz-Graduierung oder auch Gewichtung und Synthese von Studienergebnissen erfolgte nicht, da es sich um eine S2k-Leitlinie handelt.

Konkret aktualisiert und präzisiert die Leitlinie den Stand der Kenntnisse und Empfehlungen insbesondere zu folgenden Aspekten:

• Klassifikation potenziell maligner oraler Läsionen unter Berücksichtigung der aktualisierten WHO-Klassifikation von 2017

• Sonderstellung der proliferativen verrukösen Leukoplakie

• Definition der „verdächtigen“ Läsion unter Beschreibung klinischer Hinweise auf eine maligne Transformation

• Konkrete Benennung der Untersuchungen, deren Stellenwert nicht durch belastbare Studiendaten gesichert ist

• Topische Kortikoid-Therapie des Lichen ruber mucosae, insbesondere intraläsionale Therapie

• Empfehlungen

Der Stand der Forschung und die Entscheidungsgrundlagen der Empfehlungen wurden – wie in der Vorgängerversion – erneut in Form von Hinter- grundtexten erläutert, die in der Langversion der Leitlinie enthalten sind. Diese Texte werden hier zur Information wiedergegeben, da sie auch die Bezüge zur maßgeblichen Literatur herstellen.

In der aktuellen WHO-Klassifikation der Kopf-Hals-Tumoren von 2017 [El-Naggar et al., 2017] wird nun wieder vorrangig die Einteilung in Dysplasiegrade verwendet. Der Begriff der intraepithelialen Neoplasie (englisch: Squamous Intraepithelial Neoplasia, abgekürzt: SIN) wird allerdings weiterhin synonym auf potenziell maligne orale Läsionen (vorher: orale Vorläuferläsionen) des Plattenepithelkarzinoms angewandt. Damit bleibt der potenziell neoplastische Charakter der Läsionen auch in der Nomenklatur abgebildet. Im folgenden Text wird nach der WHO-Klassifikation [2017] einheitlich der Begriff der „potenziell malignen oralen Läsionen“ anstelle der „Vorläuferläsion“ und ansonsten sehr unterschiedlichen Bezeichnungen (Präkanzerose, präkanzeröse Läsion, potenziell maligne Läsion, Precursorläsion et cetera) verwendet.

Im Vergleich zur früheren Version der WHO-Klassifikation wird nun eine Reduktion der Dysplasiegrade auf eine binäre Einteilung neu eingeführt. Letztlich werden danach die traditionellen drei Dysplasiegrade auf eine „low grade“- und eine „high grade“-Gruppe reduziert, was im Wesentlichen der klinischen Risikobewertung entspricht und sich bereits in der Aufteilung in eine „low risk“- und eine „high risk“-SIN ankündigte. In der früheren Nomenklatur beinhaltete die hochgradige intraepitheliale Neoplasie (SIN 3) das Carcinoma in situ früherer Klassifikationen (Karzinomrisiko von 90 Prozent) [British Dental Association, 2020; Royal College of Surgeons of England, 1994; Macfarlane et al., 1992; Wolff et al., 2012] (Tabelle 1).

Die proliferative verrucöse Leukoplakie (PVL) nimmt eine Sonderstellung ein, da hier der morphologische Dysplasiegrad nicht mit dem klinischen Gefährdungspotenzial korreliert. Obwohl bei der PVL typischerweise niedrige Dysplasiegrade gefunden werden oder eine Dysplasie gänzlich fehlen kann, ist bei dieser Entität mit einer besonders hohen malignen Transformationsrate (um 70 Prozent) und einer konsekutiv hohen tumorbezogenen Mortalität zu rechnen.

Da die Handlungsempfehlungen unter anderem darauf basieren, dass eine Schleimhautläsion als „verdächtig“ gewertet wird, wurden zur Konkretisierung neben dem zeitlichen Verlauf klinische Kriterien in die Leitlinie aufgenommen, die bereits bei der Erstuntersuchung als Hinweise auf eine maligne Transformation zu werten sind.

Dies sind im Einzelnen:

• neu aufgetreten oder von unbekannter Dauer

• starke Hyperkeratose

• Inhomogenität

• Erosion

• Blutung bei Berührung oder leichter mechanischer Belastung

• fehlende Ursache

• pathologische Gefäßerweiterung/ Gefäße

• Der Algorithmus zur vollständigen Untersuchung der Mundschleimhaut wurde aktualisiert (Abbildung 2).

Die Beschreibung der Untersuchungsmethodik wurde aktualisiert und neu gegliedert, speziell wird nun eine Gruppe von Untersuchungen ausgewiesen, deren Stellenwert nicht durch belastbare Studiendaten gesichert ist.

Notwendige Untersuchungen zur Therapieentscheidung:

• Inspektion: Hierbei wird durch einen systematischen Untersuchungsgang sichergestellt, dass sämtliche relevante Regionen der Mundschleimhaut eingesehen und kritisch gewürdigt werden.

• Palpation

Weiterführende Untersuchungen:

• Überprüfung auf Ursachen mechanischer Irritationen

• Vitalitätsprobe der benachbarten Zähne zur Erfassung odontogener entzündlicher Ursachen

• Bestimmung parodontaler Parameter zur Erfassung parodontaler entzündlicher Ursachen

• Röntgenuntersuchung zur Erfassung dentogener und ossärer entzündlicher Ursachen

• Untersuchung des Lymphknotenstatus zur Bewertung entzündlicher Begleitreaktionen oder zur Erkennung einer Tumorausbreitung

• Sensibilitätsprüfung (N. lingualis und N. mentalis) zur Bewertung der Schmerzempfindung oder zur Erkennung einer Tumorausbreitung

In begründeten Einzelfällen hilfreiche Untersuchungen:

• Abstrich für mikrobiologische Diagnostik

• Virologische Diagnostik

• Überprüfung einer Reaktion auf dentale Werkstoffe

Untersuchungen, deren Stellenwert nicht durch belastbare Studiendaten gesichert ist:

• nIntravitalfärbung mit Toluidinblau (a)

• noptische Hilfsmittel   - Chemi-Lumineszenz- und Autofluoreszenzdiagnostik (b)    - Narrow band imaging (c)

Erläuterungen sind den folgenden Hintergrundtexten a-c zu entnehmen.

Methoden der intravitalen Anfärbung der Mundschleimhaut zur spezifischen Hervorhebung maligner Läsionen auf der Basis von Toluidin-Blau werden seit mehr als 40 Jahren beschrieben. Als Grundprinzip wird die vermehrte Bindung des DNA-affinen Farbstoffs in Geweben mit erhöhtem Zellumsatz postuliert [Patton et al., 2008]. Auf molekularer Ebene wurde eine Assoziation zwischen chromosomalen Veränderungen (zum Beispiel 3p/9p LOH) und dem Färbeverhalten der Schleimhautveränderungen gezeigt [Zhang et al., 2005].

Die Treffsicherheit in klinischen Untersuchungen ist sehr variabel, für die Sensitivität finden sich Angaben von 38 bis 98 Prozent und für die Spezifität ein Bereich von 9 bis 93 Prozent [Cancela-Rodriguez et al., 2011; Patton et al., 2008; Rahman et al., 2012]. Trotz der langjährigen Verfügbarkeit und einer insgesamt recht großen Zahl von Literatur-Mitteilungen befassen sich nur wenige Studien mit der Anwendung von Toluidin-Blau zur Detektion von Schleimhautläsionen, die nicht bereits im Vorfeld klinisch erkannt worden waren [Lingen et al., 2008]. Daneben weisen mehrere Autoren kritisch auf die geringe Treffsicherheit für potenziell maligne orale Läsionen mit einer Sensitivität von bis unter 50 Prozent hin [Fedele, 2009; Martin et al., 1998; Onofre et al., 2001].

Insgesamt hat der recht große Aufwand in der klinischen Umsetzung der Färbung eine Verbreitung der Methoden und den Einsatz in der zahnärztlichen Praxis bisher verhindert und es finden sich in der Literatur auch keine Daten über die Anwendung in der Primärversorgung. Nach mehr als fünf Jahrzehnten ist daher eine maßgebliche Entwicklung und Verbreitung der Methode nicht mehr zu erwarten.

In den letzten Jahren sind die Verfahren zur Chemi-Lumineszenz und zur Autofluoreszenzdiagnostik als unterstützende optische Hilfsmittel bei der Detektion potenziell maligner oraler Läsionen und der oralen Karzinome in verschiedenen Studien untersucht worden.

Beim Verfahren der Chemi-Lumineszenz-Lichtquelle wird die Mundschleimhaut mit 1 Prozent Essigsäure vorbehandelt. Mögliche Veränderungen in der Keratinisierung sollen sich weiß darstellen und durch die anschließende Behandlung mit Toluidinblau hervorstechen (exponieren). Bei der Autofluoreszenzdiagnostik sollen sich unter Benutzung von blauem Licht dysplastische beziehungsweise neoplastische Läsionen aufgrund des Verlusts der Fluoreszenz dunkel gegenüber der gesunden (grünen) Mundschleimhaut darstellen. Koch et al. konnten bei der Untersuchung unter Anwendung von Autofluoreszenzdiagnostik bei einem Patientenkollektiv (n = 78) mit auffällig klinischen Schleimhautläsionen zwar eine hohe Sensitivität von 93 Prozent zeigen, allerdings lag die Spezifität bei nur 13 bis 17 Prozent [Koch et al., 2011]. In der Studie von Mehrotra et al. kamen beide optischen Methoden zur Anwendung und zeigten deutlich schlechtere Ergebnisse [Mehrotra et al., 2010]. Das Verfahren mit Autofluoreszenzdiagnostik wies bei 156 untersuchten Läsionen eine Sensitivität von 50 Prozent und eine Spezifität von 38,9 Prozent auf. Bei der Anwendung mit Chemi-Lumineszenz lag bei den 102 untersuchten Läsionen die Sensitivität bei 0 und die Spezifität bei 75,5 Prozent. Weitere Studien, die diese Verfahren untersucht haben, weisen ähnliche kritische, unzufrieden stellende Ergebnisse auf [Awan et al, 2011; Balevi et al., 2011; Farah et al., 2012; Scheer et al., 2011; Shin et al., 2010]. Die inhomogene und unzureichende Datenlage zeigt für beide optischen Verfahren nach wie vor keine ausreichende wissenschaftliche Grundlage zur Anwendung im Bereich der Früherkennung von potenziell malignen oralen Läsionen und Mundhöhlenkarzinomen.

Als weitere optische Methode zur Früherkennung von Mundhöhlenkarzinomen und potenziell malignen oralen Läsionen wurde in den letzten Jahren das Narrow band imaging aus anderen Bereichen der Oberflächendiagnostik in der Mundhöhle in Studien evaluiert. Die Methode verwendet anstelle des kontinuierlichen Frequenzspektrums des weißen Lichts zwei schmalbandige Frequenzbereiche (400–430 nm und 525–555 nm), um Unterschiede im Gefäßplexus darzustellen. Yang et al. [2012 und 2013] zeigten anhand eines Patientenkollektivs n = 317 für das Schmalband-Licht eine Sensitivität von 96,3 Prozent und eine Spezifität von 60,1 Prozent, gegenüber Weißlicht mit 87 Prozent Sensitivität und 93,5 Prozent Spezifität. Allerdings ist die Übertragbarkeit der Ergebnisse und eine infrage kommende Empfehlung nur bedingt möglich, da es sich bei den Studien aus dem asiatischen Raum in der Mehrzahl um bukkale Läsionen handelte, bedingt durch den Genuss von Betel-Produkten und somit diverse Lokalisationen für Läsionen unterrepräsentiert waren [Yang et al., 2012; Yang et al., 2013]. Ein systematischer Review von 2014 [Vu und Farah, 2014] kam zu der Schlussfolgerung, dass diese Methode durchaus diagnostisches Potenzial besitzt, allerdings eine Aussage für eine Empfehlung im Bereich der Früherkennung aufgrund der unzureichenden und nicht ausreichend belastbaren Datenlage nicht möglich ist.

Für den symptomatischen Lichen ruber mucosae der Mundschleimhaut stellt die lokale Behandlung mit Steroiden die Therapie der ersten Wahl dar [Lodi et al., 2005]. Für eine Empfehlung einer spezifischen Steroid-Therapie hinsichtlich des Outcomes „Schmerzreduktion“ liegt nach wie vor keine ausreichende Evidenz vor [Thongprasom et al., 2008]. Dies bestätigte auch die Studie von Liu et al. [2013]. Sie konnten allerdings in ihrer randomisiert kontrollierten Studie hinsichtlich des Outcomes „Wiederauftreten einer Läsion innerhalb von drei Monaten“ einen positiven Therapieeffekt einer intraläsionalen Therapie mit Bethamethason gegenüber einer Therapie mit Triamcinolon feststellen. Fehlendes Ansprechen auf eine Steroidapplikation erhärtet die Indikation zur Biopsie [Thongprasom et al., 2008].

Prof. Dr. Katrin Hertrampf, MPH MME

Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichts-chirurgie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

Arnold-Heller-Str. 3, Building B, 24105 Kiel E-mail:Prof. Dr. Dr. Martin Kunkel

Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichts-chirurgie, Universitätsklinikum Knappschaftskrankenhaus Bochum

In der Schornau 23–25, 44892 Bochum

S2k-Leitlinie „Diagnostik und Management von Vorläuferläsionen des oralen Plattenepithelkarzinoms in der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde“, DGZMK, 2020Download: www.dgzmk.de/diagnostik-und-management-von-vorlaeuferlaesionen-des-oralen-plattenepithelkarzinoms-in-der-zahn-mund-und-kieferheilkundeZusätzlich zur Langfassung steht ein ausführlicher Leitlinienreport zur Verfügung. Die nächste Aktualisierung ist für 2025 geplant.

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1.    Awan KH, Morgan PR, Warnakulasuriya S: Evaluation of an autofluorescence based imaging system (VELscopeTM) in the detection of oral potentially malignant disorders and benign keratoses. Oral Oncol 47,274-277 (2011).

2.    Balevi B: Assessing the usefulness of three adjunctive diagnostic devices for oral cancer screening: a probabilistic approach. Community Dent Oral Epidemiol 39,171-176 (2011).

3.    British Dental Association. Opportunistic oral cancer screening. BDA occasional paper. April 2000 (issue number 6). Available from url: http://www.bda-dentistry.org.uk/about/docs/mouth_cancer.pdf 4.    Cancela-Rodriguez P, Cerero-Lapiedra R, Esparza-Gomez G, Llamas-Martinez S, Warnakulasuriya S. The use of toluidine blue in the detection of pre-malignant and malignant oral lesions. J Oral Pathol Med; 40: 300-304 (2011).

5.    Department of Dental Services: Screening for oral cancer. London: Royal College of Surgeons of England, 1994.

6.    Driemel O, Hertel K, Reichert TE, Kosmehl H: Aktuelle Klassifikation der Precursorläsionen des oralen Plattenepithelkarzinoms - Prinzipien der WHO-Klassifikation von 2005. Mund Kiefer Gesichtschir 10, 89-93 (2006)

7.    El-Naggar AK, Chan JKC, Grandis JR, Takata T, Slootweg PJ: WHO Classification of Head and Neck Tumours. IARC 4 edition, Lyon 2017

8.    Farah CS, McIntosh L, Georgiou A, McCullough MJ: Efficiacy of Tissue Autofluorescence Imaging (VELscope) in the Visualization of Oral Mucosal Lesions. Head Neck 34, 856-862 (2012)

9.    Fedele S. Diagnostic aids in the screening of oral cancer. Head Neck Oncol; 1: 5 (2009)

10.    Gale N, Pilch BZ, Sidransky D, Westra WH, Califano J: Epithelial precursor lesions. In Barnes L, Eveson JW, Reichart P, Sidransky D. (eds.) World Health Organization classification of tumors. Pathology and genetics of head and neck tumors. IACR, Lyon, 140-143 (2005)

11.    Koch FP, Kaemmerer PW, Biesterfeld S, Kunkel M, Wagner W: Effectiveness of autofluorescence to identify suspicious oral lesions - a prospective, blinded clinical trial. Clin Oral Invest 15, 975-982 (2011)

12.    Lingen MW, Kalmar JR, Karrison T, Speight PM. Critical evaluation of diagnostic aids for the detection of oral Cancer. Oral Oncol; 44: 10-22 (2008)

13.    Lodi G, Scully C, Carrozzo M, Griffiths M, Sugerman PB, Thongprasom K: Current controversies in oral lichen planus: Report of an international consensus meeting. Part 2: Clinical management and malignant transformation: Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 100, 164-178 (2005)

14.    Liu C, Xie B, Yang Y, et al.: H. Efficiacy of intralesional betameasone for erosive oral lichen planus and evaluation of recurrence: a randomized controlled trial. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 116, p. 584-590 (2013)

15.    Macfarlane GJ, Boyle P, Scully C: Oral cancer in Scotland: Changing incidence and mortality. BMJ 305, 1121-1123 (1992)

16.    Martin IC, Kerawala CJ, Reed M. The application of toluidine blue as an adjunct in the detection of epithelial dysplasia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod; 85: 444-446 (1998).

17.    Mehrotra R, Singh M, Thomas S: A cross-sectional study evaluation chemilumenscence and autofluorescence in the detection of clinically innocuous precancerous and cancerous oral lesions. J Am Dent Assoc 142, 151-156 (2010)

18.    Onofre MA, Sposto MR, Navarro CM. Reliability of toluidine blue application in the detection of oral epithelial dysplasia and in situ invasive squamous cell carcinaomas. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod; 91; 535-540 (2001).

19.    Patton LL, Epstein JB, Kerr AR. Adjunctive Techniques for Oral Cancer Examination and Lesion Diagnosis: A Systematic Review of the Literature. J Am Dent Assoc; 139: 896-905 (2008)

20.    Rahman F, Tippu Shoaib R, Khandelwal S, Girish KL, Manjunath BC, Bhargava A. A study to evaluate the efficacy of toluidine blue and cytology in detecting of oral cancer and dysplastic lesions. Quintessence Int; 43: 51-59 (2012).

21.    Scheer M, Neugebauer J, Dermann A, Fuss J, Drebber U, Zoeller J.E: Autofluorescence imaging of potentially malignant mucosa lesions. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 111, 568-577 (2011)

22.    Shin D NV, Gillenwater A, Richards-Kortum R: Advances in fluorescence imaging techniques to detect oral cancer and its precursors. Future Oncol 6, 1143-1154 (2010)

23.    Thongprasom K, Dhanuthai K: Steroids in the treatment of lichen planus: A review. J Oral Sci 50, 377-385 (2008)

24.    Thongprasom K, Carrozzo M, Furnes S, Lodi G: Interventions for treating oral lichen planus. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 7, Art. No.: CD001168 (2011).

25.    Van der Waal I: Potentially malignant disorders of the oral and oropharyngeal mucosa: terminology, classification and present concepts of management. Oral Oncol 45, 317-323 (2009)

26.    Vu AN, Farah CS: Efficacy of narrow band imaging for detection and surveillance of potentially malignant and malignant lesions in the oral cavity and oropharynx: A systematic review. Oral Oncol 50, 413-420 (2014).

27.    Wolff K-D., Bootz F, Beck J et al: S3-Leitlinie „Mundhöhlenkarzinom, Diagnostik und Therapie“ 2012. http://www.leitlinien.de. 28.    Yang S-W, Lee Y-S, Chang L-C, Hwang C-C, Chen T-A: Diagnostik Significance of Narrow-Band Imaging for Detetcting High-Grade Dysplasia, Carcinoma in Situ, and Carcinoma in Oral Leukoplakia. Laryngoscope 122, 2754-2761 (2012).

29.    Yang S-W, Lee Y-S, Chang L-C, Chien H-P, Chen T-A: Light sources used in evaluating oral leukoplakia: broadband white light versus narrowband imaging. J Oral Maxillofac Surg 42, 693-701 (2013).

30.    Zhang L, Williams M, Poh CF, Laronde D, Epstein JB, Durham S, Nakamura H, Berean K, Hovan A, Le ND, Hislop GH, Priddy R, Hay J, Lam WL, Rosin MP. Toluidine Blue Staining Identifies High-Risk Primary Oral PremalIgnant Lesions with Poor Outcome. Cancer Res; 65: 8017-8021 (2005).