S2k-Leitlinie

Diagnostik und Management von Vorläuferläsionen des oralen Plattenepithelkarzinoms

Bei über 90 Prozent der Mundhöhlenkarzinome handelt es sich um Plattenepithelkarzinome. Eine gute Prognose hängt maßgeblich vom Zeitpunkt der Diagnose ab – bei Frühbefunden sind die Heilungsaussichten wesentlich besser als bei Tumoren in fortgeschrittenen Stadien. Deshalb kommt der möglichst frühzeitigen Erkennung und damit der Diagnostik und dem Management von Vorläuferläsionen eine zentrale Bedeutung zu. Der Beitrag gibt einen Überblick über die Änderungen des aktuellen Leitlinien-Updates.

Abb. 1: „high grade“-Dysplasie der Zunge Martin Kunkel

Leitlinien haben das Ziel, den aktuellen Wissensstand für ein relevantes Problem der Gesundheitsfürsorge zu erfassen und nach Möglichkeit Kernaussagen zur Versorgung in der Form von klaren Handlungsempfehlungen zu formulieren. Hierzu sind regelmäßige Aktualisierungen erforderlich, um mit der Entwicklung des wissenschaftlichen Kenntnisstands Schritt zu halten. Vor diesem Hintergrund wurde die Aktualisierung der Leitlinie „Diagnostik und Management von Vorläuferläsionen des oralen Plattenepithelkarzinoms in der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde“ im Jahr 2017 in Angriff genommen und im April 2020 abgeschlossen. Sie erfolgte unter Koordination durch die Deutsche Gesellschaft für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde (DGZMK) und federführender Beteiligung der Deutschen Gesellschaft für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie (DGMKG). Die Aktualisierung der Leitlinie wurde durch die Taskforce Qualität, bestehend aus Vertretern von DGZMK, KZBV und BZÄK, in die Liste der priorisierten Themen der DGZMK, BZÄK und KZBV aufgenommen und gefördert.

Die Autoren der Leitlinie haben zur Formulierung der Empfehlungen und der Hintergrundtexte aktuelle, orientierende Literaturrecherchen (Medline) bis 2018 durchgeführt und die maßgebliche Literatur in die Leitlinie aufgenommen. Auf Basis der bestehenden Leitlinie wurde durch die Koordinatoren danach das Dokument im ersten Schritt überarbeitet und die aktuelle Literatur ergänzt. Gleichzeitig wurden Formulierungen, die in der Vergangenheit zu Missverständnissen geführt hatten, präzisiert und eine formale Trennung von Empfehlungen und Statements einbezogen. Auch die Referenzierung zu anderen Leitlinien wurde aktualisiert.

Tab. 1 | Quelle: Hertrampf und Kunkel [nach Driemel et al., 2006; El-Naggar et al., 2017; Gale et al., 2005; Van der Waal, 2009]

Dieser Entwurf war zunächst die Basis für ein formales Delphi-Verfahren mit zwei Delphi-Runden und einer abschließenden Konsensuskonferenz unter Beteiligung der Mandatsträger der Fachgesellschaften am 23.01.2019 in Köln unter methodischer Moderation der AWMF. Im Rahmen dieser Konsensuskonferenz wurden die Kernaussagen und Ergänzungen im Kontext der Literatur diskutiert und eine formale und strukturierte Konsentierung in der Methodik eines nominalen Gruppenprozesses angeschlossen. Eine weitergehende Bewertung von Studien im Sinne einer Evidenz-Graduierung oder auch Gewichtung und Synthese von Studienergebnissen erfolgte nicht, da es sich um eine S2k-Leitlinie handelt.

Konkret aktualisiert und präzisiert die Leitlinie den Stand der Kenntnisse und Empfehlungen insbesondere zu folgenden Aspekten:

  • Klassifikation potenziell maligner oraler Läsionen unter Berücksichtigung der aktualisierten WHO-Klassifikation von 2017
  • Sonderstellung der proliferativen verrukösen Leukoplakie
  • Definition der „verdächtigen“ Läsion unter Beschreibung klinischer Hinweise auf eine maligne Transformation
  • Konkrete Benennung der Untersuchungen, deren Stellenwert nicht durch belastbare Studiendaten gesichert ist
  • Topische Kortikoid-Therapie des Lichen ruber mucosae, insbesondere intraläsionale Therapie
  • Empfehlungen

Der Stand der Forschung und die Entscheidungsgrundlagen der Empfehlungen wurden – wie in der Vorgängerversion – erneut in Form von Hinter- grundtexten erläutert, die in der Langversion der Leitlinie enthalten sind. Diese Texte werden hier zur Information wiedergegeben, da sie auch die Bezüge zur maßgeblichen Literatur herstellen.

Klassifikationen potenziell maligner oraler Läsionen

In der aktuellen WHO-Klassifikation der Kopf-Hals-Tumoren von 2017 [El-Naggar et al., 2017] wird nun wieder vorrangig die Einteilung in Dysplasiegrade verwendet. Der Begriff der intraepithelialen Neoplasie (englisch: Squamous Intraepithelial Neoplasia, abgekürzt: SIN) wird allerdings weiterhin synonym auf potenziell maligne orale Läsionen (vorher: orale Vorläuferläsionen) des Plattenepithelkarzinoms angewandt. Damit bleibt der potenziell neoplastische Charakter der Läsionen auch in der Nomenklatur abgebildet. Im folgenden Text wird nach der WHO-Klassifikation [2017] einheitlich der Begriff der „potenziell malignen oralen Läsionen“ anstelle der „Vorläuferläsion“ und ansonsten sehr unterschiedlichen Bezeichnungen (Präkanzerose, präkanzeröse Läsion, potenziell maligne Läsion, Precursorläsion et cetera) verwendet.

Abb. 2 | Quelle: S2k-Leitlinie „Diagnostik und Management von Vorläuferläsionen des oralen Plattenepithelkarzinoms in der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde“, DGZMK, 2020

Im Vergleich zur früheren Version der WHO-Klassifikation wird nun eine Reduktion der Dysplasiegrade auf eine binäre Einteilung neu eingeführt. Letztlich werden danach die traditionellen drei Dysplasiegrade auf eine „low grade“- und eine „high grade“-Gruppe reduziert, was im Wesentlichen der klinischen Risikobewertung entspricht und sich bereits in der Aufteilung in eine „low risk“- und eine „high risk“-SIN ankündigte. In der früheren Nomenklatur beinhaltete die hochgradige intraepitheliale Neoplasie (SIN 3) das Carcinoma in situ früherer Klassifikationen (Karzinomrisiko von 90 Prozent) [British Dental Association, 2020; Royal College of Surgeons of England, 1994; Macfarlane et al., 1992; Wolff et al., 2012] (Tabelle 1).

Proliferative verruKöse Leukoplakie

Die proliferative verrucöse Leukoplakie (PVL) nimmt eine Sonderstellung ein, da hier der morphologische Dysplasiegrad nicht mit dem klinischen Gefährdungspotenzial korreliert. Obwohl bei der PVL typischerweise niedrige Dysplasiegrade gefunden werden oder eine Dysplasie gänzlich fehlen kann, ist bei dieser Entität mit einer besonders hohen malignen Transformationsrate (um 70 Prozent) und einer konsekutiv hohen tumorbezogenen Mortalität zu rechnen.

Definition der „verdächtigen“ Läsion

Da die Handlungsempfehlungen unter anderem darauf basieren, dass eine Schleimhautläsion als „verdächtig“ gewertet wird, wurden zur Konkretisierung neben dem zeitlichen Verlauf klinische Kriterien in die Leitlinie aufgenommen, die bereits bei der Erstuntersuchung als Hinweise auf eine maligne Transformation zu werten sind.

Dies sind im Einzelnen:

  • neu aufgetreten oder von unbekannter Dauer
  • starke Hyperkeratose
  • Inhomogenität
  • Erosion
  • Blutung bei Berührung oder leichter mechanischer Belastung
  • fehlende Ursache
  • pathologische Gefäßerweiterung/ Gefäße
  • Der Algorithmus zur vollständigen Untersuchung der Mundschleimhaut wurde aktualisiert (Abbildung 2).

Untersuchungen mit ungesichertem Stellenwert

Die Beschreibung der Untersuchungsmethodik wurde aktualisiert und neu gegliedert, speziell wird nun eine Gruppe von Untersuchungen ausgewiesen, deren Stellenwert nicht durch belastbare Studiendaten gesichert ist.

Notwendige Untersuchungen zur Therapieentscheidung:

  • Inspektion: Hierbei wird durch einen systematischen Untersuchungsgang sichergestellt, dass sämtliche relevante Regionen der Mundschleimhaut eingesehen und kritisch gewürdigt werden.
  • Palpation

Weiterführende Untersuchungen:

  • Überprüfung auf Ursachen mechanischer Irritationen
  • Vitalitätsprobe der benachbarten Zähne zur Erfassung odontogener entzündlicher Ursachen
  • Bestimmung parodontaler Parameter zur Erfassung parodontaler entzündlicher Ursachen
  • Röntgenuntersuchung zur Erfassung dentogener und ossärer entzündlicher Ursachen
  • Untersuchung des Lymphknotenstatus zur Bewertung entzündlicher Begleitreaktionen oder zur Erkennung einer Tumorausbreitung
  • Sensibilitätsprüfung (N. lingualis und N. mentalis) zur Bewertung der Schmerzempfindung oder zur Erkennung einer Tumorausbreitung

In begründeten Einzelfällen hilfreiche Untersuchungen:

  • Abstrich für mikrobiologische Diagnostik
  • Virologische Diagnostik
  • Überprüfung einer Reaktion auf dentale Werkstoffe

Untersuchungen, deren Stellenwert nicht durch belastbare Studiendaten gesichert ist:

  • nIntravitalfärbung mit Toluidinblau (a)
  • noptische Hilfsmittel
       - Chemi-Lumineszenz- und Autofluoreszenzdiagnostik (b)
        - Narrow band imaging (c)

Erläuterungen sind den folgenden Hintergrundtexten a-c zu entnehmen.

a) Intravitalfärbung mit Toluidinblau

Methoden der intravitalen Anfärbung der Mundschleimhaut zur spezifischen Hervorhebung maligner Läsionen auf der Basis von Toluidin-Blau werden seit mehr als 40 Jahren beschrieben. Als Grundprinzip wird die vermehrte Bindung des DNA-affinen Farbstoffs in Geweben mit erhöhtem Zellumsatz postuliert [Patton et al., 2008]. Auf molekularer Ebene wurde eine Assoziation zwischen chromosomalen Veränderungen (zum Beispiel 3p/9p LOH) und dem Färbeverhalten der Schleimhautveränderungen gezeigt [Zhang et al., 2005].

Tab. 2a | Quelle: S2k-Leitlinie „Diagnostik und Management von Vorläuferläsionen des oralen Plattenepithelkarzinoms in der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde“, DGZMK, 2020

Die Treffsicherheit in klinischen Untersuchungen ist sehr variabel, für die Sensitivität finden sich Angaben von 38 bis 98 Prozent und für die Spezifität ein Bereich von 9 bis 93 Prozent [Cancela-Rodriguez et al., 2011; Patton et al., 2008; Rahman et al., 2012]. Trotz der langjährigen Verfügbarkeit und einer insgesamt recht großen Zahl von Literatur-Mitteilungen befassen sich nur wenige Studien mit der Anwendung von Toluidin-Blau zur Detektion von Schleimhautläsionen, die nicht bereits im Vorfeld klinisch erkannt worden waren [Lingen et al., 2008]. Daneben weisen mehrere Autoren kritisch auf die geringe Treffsicherheit für potenziell maligne orale Läsionen mit einer Sensitivität von bis unter 50 Prozent hin [Fedele, 2009; Martin et al., 1998; Onofre et al., 2001].

Tab. 2b | Quelle: S2k-Leitlinie „Diagnostik und Management von Vorläuferläsionen des oralen Plattenepithelkarzinoms in der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde“, DGZMK, 2020

Insgesamt hat der recht große Aufwand in der klinischen Umsetzung der Färbung eine Verbreitung der Methoden und den Einsatz in der zahnärztlichen Praxis bisher verhindert und es finden sich in der Literatur auch keine Daten über die Anwendung in der Primärversorgung. Nach mehr als fünf Jahrzehnten ist daher eine maßgebliche Entwicklung und Verbreitung der Methode nicht mehr zu erwarten.

b) Chemi-Lumineszenz- und Autofluoreszenzdiagnostik

In den letzten Jahren sind die Verfahren zur Chemi-Lumineszenz und zur Autofluoreszenzdiagnostik als unterstützende optische Hilfsmittel bei der Detektion potenziell maligner oraler Läsionen und der oralen Karzinome in verschiedenen Studien untersucht worden.

Beim Verfahren der Chemi-Lumineszenz-Lichtquelle wird die Mundschleimhaut mit 1 Prozent Essigsäure vorbehandelt. Mögliche Veränderungen in der Keratinisierung sollen sich weiß darstellen und durch die anschließende Behandlung mit Toluidinblau hervorstechen (exponieren). Bei der Autofluoreszenzdiagnostik sollen sich unter Benutzung von blauem Licht dysplastische beziehungsweise neoplastische Läsionen aufgrund des Verlusts der Fluoreszenz dunkel gegenüber der gesunden (grünen) Mundschleimhaut darstellen. Koch et al. konnten bei der Untersuchung unter Anwendung von Autofluoreszenzdiagnostik bei einem Patientenkollektiv (n = 78) mit auffällig klinischen Schleimhautläsionen zwar eine hohe Sensitivität von 93 Prozent zeigen, allerdings lag die Spezifität bei nur 13 bis 17 Prozent [Koch et al., 2011]. In der Studie von Mehrotra et al. kamen beide optischen Methoden zur Anwendung und zeigten deutlich schlechtere Ergebnisse [Mehrotra et al., 2010]. Das Verfahren mit Autofluoreszenzdiagnostik wies bei 156 untersuchten Läsionen eine Sensitivität von 50 Prozent und eine Spezifität von 38,9 Prozent auf. Bei der Anwendung mit Chemi-Lumineszenz lag bei den 102 untersuchten Läsionen die Sensitivität bei 0 und die Spezifität bei 75,5 Prozent. Weitere Studien, die diese Verfahren untersucht haben, weisen ähnliche kritische, unzufrieden stellende Ergebnisse auf [Awan et al, 2011; Balevi et al., 2011; Farah et al., 2012; Scheer et al., 2011; Shin et al., 2010]. Die inhomogene und unzureichende Datenlage zeigt für beide optischen Verfahren nach wie vor keine ausreichende wissenschaftliche Grundlage zur Anwendung im Bereich der Früherkennung von potenziell malignen oralen Läsionen und Mundhöhlenkarzinomen.

c) Narrow band imaging

Als weitere optische Methode zur Früherkennung von Mundhöhlenkarzinomen und potenziell malignen oralen Läsionen wurde in den letzten Jahren das Narrow band imaging aus anderen Bereichen der Oberflächendiagnostik in der Mundhöhle in Studien evaluiert. Die Methode verwendet anstelle des kontinuierlichen Frequenzspektrums des weißen Lichts zwei schmalbandige Frequenzbereiche (400–430 nm und 525–555 nm), um Unterschiede im Gefäßplexus darzustellen. Yang et al. [2012 und 2013] zeigten anhand eines Patientenkollektivs n = 317 für das Schmalband-Licht eine Sensitivität von 96,3 Prozent und eine Spezifität von 60,1 Prozent, gegenüber Weißlicht mit 87 Prozent Sensitivität und 93,5 Prozent Spezifität. Allerdings ist die Übertragbarkeit der Ergebnisse und eine infrage kommende Empfehlung nur bedingt möglich, da es sich bei den Studien aus dem asiatischen Raum in der Mehrzahl um bukkale Läsionen handelte, bedingt durch den Genuss von Betel-Produkten und somit diverse Lokalisationen für Läsionen unterrepräsentiert waren [Yang et al., 2012; Yang et al., 2013]. Ein systematischer Review von 2014 [Vu und Farah, 2014] kam zu der Schlussfolgerung, dass diese Methode durchaus diagnostisches Potenzial besitzt, allerdings eine Aussage für eine Empfehlung im Bereich der Früherkennung aufgrund der unzureichenden und nicht ausreichend belastbaren Datenlage nicht möglich ist.

Topische Kortikoidtherapie

Für den symptomatischen Lichen ruber mucosae der Mundschleimhaut stellt die lokale Behandlung mit Steroiden die Therapie der ersten Wahl dar [Lodi et al., 2005]. Für eine Empfehlung einer spezifischen Steroid-Therapie hinsichtlich des Outcomes „Schmerzreduktion“ liegt nach wie vor keine ausreichende Evidenz vor [Thongprasom et al., 2008]. Dies bestätigte auch die Studie von Liu et al. [2013]. Sie konnten allerdings in ihrer randomisiert kontrollierten Studie hinsichtlich des Outcomes „Wiederauftreten einer Läsion innerhalb von drei Monaten“ einen positiven Therapieeffekt einer intraläsionalen Therapie mit Bethamethason gegenüber einer Therapie mit Triamcinolon feststellen. Fehlendes Ansprechen auf eine Steroidapplikation erhärtet die Indikation zur Biopsie [Thongprasom et al., 2008].

Prof. Dr. Katrin Hertrampf, MPH MME
Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichts-chirurgie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
Arnold-Heller-Str. 3, Building B, 24105 Kiel
hertrampf@mkg.uni-kiel.de

Prof. Dr. Dr. Martin Kunkel
Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichts-chirurgie, Universitätsklinikum Knappschaftskrankenhaus Bochum
In der Schornau 23–25, 44892 Bochum

S2k-Leitlinie „Diagnostik und Management von Vorläuferläsionen des oralen Plattenepithelkarzinoms in der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde“, DGZMK, 2020Download: www.dgzmk.de/diagnostik-und-management-von-vorlaeuferlaesionen-des-oralen-plattenepithelkarzinoms-in-der-zahn-mund-und-kieferheilkundeZusätzlich zur Langfassung steht ein ausführlicher Leitlinienreport zur Verfügung. Die nächste Aktualisierung ist für 2025 geplant.

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