Möglichkeiten zur Veränderung von Implantatoberflächen

Die bedeutenden Erfolge der Medizin und der Zahnmedizin in den Bereichen Transplantation und Implantation sind hauptsächlich Empirie-basiert. Strebt man jedoch das Ziel an, den „Einheilungsprozess“ eines Biomaterials und/oder Zahnimplantats zu verbessern, impliziert dies die Integration und Aktivierung der körpereigenen Selbstheilungskräfte. Dies bedeutet, dass die das Implantat umgebenden Gewebe – beziehungsweise dessen Zellen – durch die generellen Implantateigenschaften, insbesondere aber durch dessen Oberflächeneigenschaften angeregt werden, zur Wundheilung beizutragen und diese dadurch zu verbessern. Seitens des Implantats erfordert diese induktive Fähigkeit aber innovative Eigenschaften, die es von einem lediglich biokompatiblen hin zu einem bioaktiven Biomaterial weiterentwickeln. Um dies zu erreichen, ist ein zukunftsorientiertes grundlagenforschungsbasiertes multidisziplinäres Konzept erforderlich, das neben der Schnittstelle Materialwissenschaften/Lebenswissenschaften auch die Physik und die Chemie sowie die Prozesstechnologie in sich vereint.

Unabhängig vom Ausgangsmaterial eines Zahn-Implantats, ob Titan oder Keramik (Zirkon), adressiert die Implantatoberfläche stets parodontale Hart- und Weichgewebe die das Implantat integrieren und – vice versa – in die das Implantat einheilen muss, um dauerhaft die Zahnfunktion zu ersetzen. Diese Gewebe sind der Knochen als parodontales Hartgewebe und die Weichgewebe der Gingiva, also das gingivale Epithel, insbesondere das Saumepithel und das Bindegewebe (lamina propria) (Tabelle 1). Der Wurzelzement als weiteres Hartgewebe sowie das Parodontalligament sind infolge des Zahnverlusts als essenzielle Komponenten des Zahnhalteapparats irreversibel verloren gegangen. Gerade aber der Verlust dieser beiden Gewebe mit ihren entscheidenden Verankerungsfunktionen, der Wurzelzement als Insertionsort kollagener Fasern und das Parodontalligament als Produzent der Sharpey’schen Kollagen-Fasern, ist die Quelle einer großen Herausforderung an prospektive „bioaktiv“ veränderte Implantatoberflächen. Vor allem die Eigenschaften der veränderten Implantatoberfläche determinieren dabei die Zeitschiene und die Effizienz der Gewebeeinheilung beziehungsweise der Integration des Implantats und damit dessen Belastbarkeit, Funktion und Lebensdauer.

Im Kontext Einheilung kann eine verbesserte Integration in den Knochen durch eine Modulation der Implantatoberfläche erfolgen, die die osteokonduktiven und/oder osteoinduktiven Eigenschaften betrifft. Aufseiten der Gewebefunktion kann die modifizierte Implantatoberfläche hierdurch die Zellen als Grundbausteine des Alveolarknochens, die Osteoblasten, ansprechen. Dies dadurch, dass sie sie anzieht und ihnen sozusagen als Leitschiene für die Wanderung (Migration) dient oder aber die Reifung/Differenzierung von Osteoblasten-Vorstadien, also noch nicht differenzierten Zellen zu reifen Osteoblasten fördert. Bei den gingivalen Weichgeweben sind zwei Gewebeeinheilungen zu unterscheiden, nämlich die Integration des Sulkusepithels und die Integration des Bindegewebes, beides unter dem Begriff „soft tissue integration“ zusammengefasst. Für die Hart- und Weichgewebeintegration in unserem Körper, also im Parodont in situ, besitzt die extrazelluläre Matrix eine zentrale funktionale Stellung. Dies deshalb, da sie den Osteoblasten, aber auch den Keratinozyten des Sulkusepithels sowie den Fibroblasten (Bindegewebszellen) der lamina propria als Anheftungs- und Migrationsgrundlage dient. Darüber hinaus ist die extrazelluläre Matrix der Biostoff, aus dem Osteoblasten durch Mineralisation Hartsubstanz, also auch Knochen, bilden. Die extrazelluläre Matrix als Gerüstsubstanz ist eine Art lebensnotwendiger Kitt, den die oben genannten Zellen selbst bilden und der funktional unseren Körperzellen Orientierung gibt, ihre Entwicklung steuert und als Depot für wichtige Botenstoffe der Zellkommunikation und Ernährung dient. Im Rahmen der „soft tissue integration“ bildet die extrazelluläre Matrix die innere Basalmembran aus, also die Bioschicht, die den Keratinozyten des Sulkusepithels über die Hemidesmosomen ermöglicht, an den Zahn anzuheften (Attachment). Im Bindegewebe bilden die Bindegewebszellen, die Fibroblasten, das Matrixmolekül Kollagen, das als fibrilläres Kollagen vom Typ-I (Abbildung 1) die Fasern bildet, die das Bindegewebe mechanisch in der Wurzeloberfläche des Zahns, dem Wurzelzement, verankern. Der „soft tissue integration“ kommt neben der Osseointegration eine besondere Bedeutung zu, da sie die Bastion gegen bakterielle Infektionen ist. Die Bindegewebsverankerung am Zahn beziehungsweise an der Implantatoberfläche ist deshalb so wichtig, da sie eine mechanische Barriere für das Tiefenwachstum des Sulkusepithels darstellt und damit der Taschen- und Keimnischenbildung entgegenwirkt. Wie bereits erwähnt, geht der Wurzelzement bei Zahnverlust irreversibel verloren. Konsequenzen hieraus sind, dass die Kollagenfasern um das Implantat in der Regel irregulär, also nicht radiär angeordnet sind. Weiterhin, dass die unzureichende oder fehlende Insertion der Kollagenfasern eine mechanische Instabilität des Gingiva-Bindegewebe-Implantat-Verbunds nach sich zieht, was die Keimnischenbildung begünstigt und damit auch einen durch bakterielle Entzündung bedingten Implantatverlust.

Trotz der Tatsache, dass sich Implantate als Zahnersatz aus der modernen Zahnmedizin nicht mehr wegdenken lassen, zeigen die zuvor beschriebenen Aspekte der Osseointegration, vor allem aber der Bereich der „soft tissue integration“ mit Fokus Integration des Bindegewebes, dass hinsichtlich der Verbesserung der Einheilung von Implantaten auch heutzutage noch deutlicher Handlungsbedarf besteht. Aus diesem Grund sollen nachfolgend plakativ Beispiele gängiger sowie möglicher Strategien zur Veränderung der Implantatoberfläche beschrieben werden (zur Übersicht, Tabelle 1).

Um die Anheftung der Osteoblasten an die Implantatoberfläche zu verbessern und damit auch das Wachstum und die Differenzierung dieser knochenbildenden Zellen, sind Veränderungen der physikochemischen Eigenschaften der Implantatoberfläche erforderlich, was in einer Verbesserung der Benetzbarkeit oder auch „wettability“ resultiert [Rompen et al., 2006]. Eine weitere Verbesserung in dieser Hinsicht kann durch die Behandlung der Titan-, aber auch der Zirkoniumoberfläche mit UV-Strahlung erfolgen [Aita et al., 2009; Att et al., 2009a; Att et al., 2009b]. Der Oberflächen-säubernde Effekt der UV-Strahlung besteht zumindest bei Titan in einer Reduktion des Oberflächen-Karbon-(Kohlenstoff-)Anteils. Durch Integration der Prozesstechnologie in das Oberflächen-Modifikationskonzept können moderne Verfahren genutzt werden, um die Form sowie die Textur, das heißt Rauigkeit und Gewelltheit, der Implantatoberfläche in neuen Kombinationen und Nuancen, auch in Bezug auf Oberflächen-Profiltiefen, zu modifizieren. Gerade Veränderungen in der Oberflächentopographie haben einen bedeutenden Einfluss auf das Anheftungsvermögen und die Morphogenese oder auch Gestaltbildung implantatspezifischer Zielzellen [Le Guehennec et al., 2007]. Im Kontext Osseointegration kommt den Calciumphosphat-Biomaterialien eine besondere Bedeutung zu, da sie in ihrer molekularen Komposition dem Knochenmineral sehr ähnlich sind und endogen von Zellen produziertes „Bone Morphogenetic Protein“ (BMP) binden können; die BMPs sind für die Knochenbildung essentielle Wachstumsfaktoren. Calciumphosphatverbindungen wie Hydroxyapatit, beta-Tricalciumphosphat oder biphasisches Calciumphosphat können in Form von Beschichtungen auf Implantatoberflächen angereichert werden und auf diese Weise zur Osteokonduktion beziehungsweise Osteoinduktion beitragen [LeGeros, 2002]. Neben diesen Veränderungen der Implantatoberfläche durch Beschichtungen mit anorganischen Verbindungen werden in zunehmendem Maße auch bioaktive Beschichtungen als Implantat-Oberflächenmodifikationen genutzt oder experimentell erprobt. Hierbei handelt es sich um Moleküle, die unter anderem auch in unserem Körper im Parodont vorkommen und dort wichtige Funktionen in der parodontalen Physiologie wahrnehmen, oder aber um biotechnologisch hergestellte Moleküläquivalente, die biologisch aktive Teile nativer Moleküle repräsentieren. Beispiele bioaktiver Moleküle sind die bereits angesprochenen Komponenten der extrazellzulären Matrix, wie Kollagene, aber auch weitere Matrixbestandteile wie Fibronektin (Abbildung 1B, Abbildungen 2A und 2B) oder Glykosaminoglykane. Diese Moleküle sind wichtig für die Zellanheftung und für die Bindung von Wachstumsfaktoren, die ihrerseits Teilung und Reifung (Differenzierung) von Zellen, also zum Beispiel auch die Knochenbildung einleiten und regulierend steuern, wie die zuvor genannten BMPProteine. Möglich ist auch der direkte Gebrauch von Wachstumsfaktoren, da für rekombinant hergestelltes humanes BMP-2 in Tierversuchen eine deutliche Steigerung der Knochenwachstumsrate sowie des Knochen-Kollagengerüst-Implantatverbunds gezeigt werden konnte [Cochran et al., 1999]. An dieser Stelle sei nachdrücklich darauf hingewiesen, dass die Zellanheftung, also die Adhäsion der Osteoblasten oder auch der Keratinozyten des Sulkusepithels (Abbildung 3) oder der Gingiva-Bindegewebsfibroblasten an die Implantatoberfläche, die entscheidende Grundvoraussetzung für die Einheilung beziehungsweise für den Implantat-Gewebeverbund ist. Daher besitzen die Matrixmoleküle eine zentrale Bedeutung bei der bioaktiven Implantat-Oberflächen-Veränderung. Ein Beispiel für den biologisch aktiven Teil eines Matrixmoleküls ist die sogenannte „RGD“-Sequenz. Diese Sequenz, bestehend aus den drei Aminosäuren Arginin, Glycin und Asparaginsäure kann, ähnlich wie beispielsweise Kollagen, als Peptidschicht auf Implantatoberflächen ebenfalls die Zellanheftung fördern, da die „RGD“-Sequenz Bestandteil vieler extrazellulärer Matrixmoleküle unseres Körpers ist [Schliephake et al., 2005]. Für die Implantatintegration des Sulkusepithels spielt die bereits erwähnte innere Basalmembran eine große Rolle, da sie in der natürlichen Situation die Keratinozyten über Hemidesmosomen an den Zahn anheftet. Auch diese Basalmembran besteht aus extrazellulärer Matrix, hier repräsentiert durch ein Molekül namens Laminin-5. Wie in experimentellen Untersuchungen gezeigt werden konnte, begünstigt die bioaktive Beschichtung von Titanoberflächen mit Laminin-5 die Anheftung und Bildung von Hemidesmosomen seitens der Keratinozyten [Tamura et al., 1997]. Prospektiv ist also auch der Einsatz einer solchen bioaktiven Beschichtung im Bereich der „soft tissue integration“ denkbar. Da Kollagen, Fibronektin und Laminin auch Matrixbestandteile des Wurzelzements sind, besteht eine Perspektive der Verbesserung der Gingiva-Bindegewebs-Implantatintegration möglicherweise auch in der Beschichtung und damit in der Veränderung der Implantatoberfläche mit diesen Matrixkomponenten als Wurzelzementmimikri.

Neben der Zellanheftung sowie dem Zellwachstum und der Differenzierung als kritische Größen der Zell- und Gewebewirkung der Implantatoberfläche, ist die Vermeidung einer bakteriellen Infektion als Ursache einer Periimplantitis ein weiterer Meilenstein für die Funktion und das Langzeitüberleben eines Implantats. Antimikrobielle Strategien im Kontext veränderter Implantatoberflächen bestehen in der Entwicklung von anti-bioadhäsiven Beschichtungen, Beschichtungen der Oberfläche mit antimikrobiellen Agenzien, wie beispielsweise Vancomycin, Silber oder Zink, oder antimikrobiellen Freisetzungsbeschichtungen wie Calciumphosphat, Polymilchsäure oder Chitosan, ein vom Chitin abgeleitetes Polyaminosaccharid [Norowski and Bumgardner, 2009]. Prospektiv ist auch die Integration von humanen Defensinen, dies sind antimikrobielle Peptide, die auch in der Gingiva vorkommen [Marshall, 2004], in das Konzept antimikrobieller Strategien denkbar.

In der Summe zielen alle der im vorigen Abschnitt genannten Strategien zur Veränderung der Implantatoberfläche darauf ab, die Gewebeintegration und damit die Einheilung des Implantats durch (i) eine Verbesserung der Zelladhäsion (Anheftung) sowie (ii) eine Verbesserung der Synthese gewebe-spezifischer Moleküle (extrazelluläre Matrix-Moleküle, Anheftungsmoleküle, Wachstumsfaktoren et cetera) zu verbessern. In Bezug auf die Osseointegration des Implantats verfolgen die Strategien das Ziel, eine schnelle und dauerhafte Belastbarkeit zu ermöglichen sowie eine Extension der Gesamtlebensdauer im Hinblick auf eine zahnauthentische Funktion zu erreichen. Aufseiten des Weichgewebes führt die Verbesserung der Produktion gewebe-spezifischer Moleküle zu einer Adstringierung des Verbunds von Sulkusepithel und Bindegewebsmatrix mit der Implantatoberfläche. Mit dem Epithel als primäre Bastion gegen Bakterien wird hierdurch der bakteriellen Infiltration der periimplantären Gewebe entgegengewirkt. Im gingivalen Bindegewebe führt jede Verbesserung der Integration von Kollagenfasern der Bindegewebsmatrix zu einer Verfestigung der mechanischen Barriere für das Sulkusepithel, um dessen Tiefenwachstum zu verhindern. Hierdurch kann der Taschenbildung und damit der Keimnischenbildung als Ursache inflammatorischer Erkrankungen der Implantatverankernden sowie -umgebenden Gewebe vorgebeugt werden (Tabelle 1).

Schlussendlich kann bei erfolgreicher Realisation des beschriebenen Strategiekonzepts zur multidisziplinären Veränderung von Implantatoberflächen prospektiv eine Prävention oder gar Suppression einer Gingivitis/Mukositis und/oder einer Periimplantitis erreicht werden. Das angestrebte Ziel all dieser wissenschaftlichen, technologischen, betriebswirtschaftlichen, zahnmedizinischen und gesundheitspolitischen Anstrengungen ist sicherlich die dauerhafte Vermeidung des Implantatverlusts. Somit ist auch im 21. Jahrhundert die veränderte Implantatoberfläche in all ihren Facetten eine große und andauernde Herausforderung für die genannten Disziplinen, die nur im wechselseitig vernetzten Dialog erfolgreich gemeistert werden kann.

Trotz der multiplen Möglichkeiten, die aus modernsten Techniken von Forschungsdisziplinen wie Nano- und Mikrotechnologie, Biotechnologie, Synthetischer Biologie, Polymerphysik und Makromolekularer Chemie heutzutage in zunehmendem Maße auch für die Biomedizin nutzbar werden, gilt es bei aller Euphorie auch kritische Punkte im Rahmen der Realisation „veränderter Implantatoberflächen“ zu beachten. In Bezug auf das Implantat als Medizinprodukt betrifft dies im Rahmen der indikations-/bedarfsgerechten Konfiguration unter anderem die Applikation der als bioaktiv einzustufenden Oberflächenveränderung. Dies bedeutet, ob die bioaktive Modifikation, wie zum Beispiel eine Komponente der zellumgebenden extrazellulären Matrix, an die Implantat-umgebenden Zellen besser anheften können, oder ob ein zellunterstützender Wachstumsfaktor an die Implantatoberfläche adsorbiert wird oder aber in einer chemischen Bindung kovalent und damit stabil an diese gebunden wird. Dieser kritische Punkt ist vor allem in Hinblick auf die bei einem zahnmedizinischen Implantat auftretenden Scherkräfte von besonderer Bedeutung. Punkte, die seitens des Herstellers sicherlich kritisch beleuchtet werden, sind neben den Zulassungskonditionen, die Entwicklungskosten, die Produktion im Hochdurchsatz sowie die Sterilisation und Verpackung und damit die Haltbarkeit oder auch das therapeutische Fenster einer bioaktiven Komponente der modifizierten Implantatoberfläche. Aus gesundheitspolitischökonomischer Sicht ist die Erbringung des Mehrwerts für den Patienten, zum Beispiel durch die Reduktion eines Periimplantitisbedingten Implantatverlusts, sicherlich ein kritischer Punkt, den eine veränderte Implantatoberfläche erfolgreich bestehen muss. Im Vorfeld von Produktion und Markteinführung ist seitens der Wissenschaft die Findung geeigneter In-vitro- und In-vivo-Testsysteme auf der Basis geweberelevanter Zellsysteme sowie geeigneter Tiermodelle zur Belegung eines solchen Mehrwerts für den Patienten oder den klinischen Alltag eine kritische Größe.

Unabhängig von all diesen exemplarisch angeführten kritischen Punkten ist die Entwicklung von veränderten Implantatoberflächen perspektivisch gesehen ein gesundheitspolitisch äußerst relevantes Thema, vor allem vor dem Hintergrund der stetig ansteigenden Lebenserwartung des Menschen. Dies reflektiert beispielsweise der Aufruf des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) aus dem Jahr 2010, „BMBF fördert Implantate der nächsten Generation“, in der explizit Verbundprojekte mit der Maßnahme „Bioaktive Implantate“ gefördert werden sollen.

Prof. Dr. rer. nat. Pascal TomakidiAbteilung für Orale BiotechnologieZahn-, Mund- und KieferklinikHugstetter Str. 5579106 Freiburg im BreisgauPascal.Tomakidi@uniklinik-freiburg.de

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Veränderte Implantatoberflächen adressieren

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Zielgewebe

Hartgewebe

Weichgewebe

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Zu verbessernde

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Funktion

Integration in den Knochen

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Osteokonduktion, Osteoinduktion

Integration Gingiva

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Sulkusepithel

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Attachmentbildung, innere

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Basalmembran, Ausbildung von

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Hemidesmosomen

Integration Gingiva

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Bindegewebe

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Fibrilläre Kollagenfasern: Typ-I,

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radiäre Orientierung, Insertion

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in die Implantatoberfläche

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Strategien zur Veränderung der Implantatoberfläche

1. Veränderung der physikochemischen Eigenschaften → Benetzbarkeit

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2. Veränderung der Oberflächentopographie →Form, Textur: Rauigkeit, Gewelltheit

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3. Oberflächenbeschichtung → anorganisch: Hydroxyapatit, Calciumphosphat,

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bioaktiv: extrazelluläre Matrixmoleküle, Wachstumsfaktoren (BMPs), Adhäsionsmotive (RGD-Sequenzen),

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antimikrobiell: Polyaminosaccharide, Chitosan, humane Defensine

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Ziel

Verbesserung der Zelladhäsion

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schnelle und dauerhafte

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Belastbarkeit, Extension der

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Gesamtlebensdauer, Zahnauthentische

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Funktion

Verbesserung der Synthese gewebespezifischer Moleküle fester Verbund von Epithel und bindegewebiger Matrix mit Implantat

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a. Epithel →Verhinderung der bakteriellen Infiltration

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b. mechanische Barriere gegen Tiefenwachstum: Sulkusepithel = Taschenbildung, Keimnische→Inflammation

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Prävention/Suppression von Gingivitis/Mukositis, Periimplantitis 􀃆 Implantatverlust

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