Neuer Wirkstoff gegen resistente Keime

Antibiotika aus Fadenwurm-Bakterien

Ein internationales Forschungsteam hat ein neuartiges Peptid entdeckt, das gramnegative Bakterien an einem bisher unbekannten Wirkort angreift – der äußeren Membran.

Sind Insekten-pathogene Fadenwürmer der Schlüssel zu einer neuen Antibiotika-Klasse? WissenschaftlerInnen fanden einen Wirkstoff in einem Fadenwurm-Symbionten. AdobeStock_Kateryna_Kon

Wissenschaft und Medizin stehen einer zunehmenden Zahl von Arzneimittel-resistenten Krankheitserregern gegenüber. Vor allem gram-negative Bakterien wie Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa und Klebsiella pneumoniae stellen eine Gruppe von Krankenhauskeimen dar, deren Unterarten gegen die meisten – zum Teil gegen alle – Antibiotika Resistenzen entwickelt haben.

Seit 60 Jahren wurde keine neue Antibiotika-Klasse entdeckt

Solche gram-negativen Mikroorganismen besitzen neben einer sehr dünnen Mureinhülle noch eine zusätzliche Lipid-Außenmembran. Diese Permeabilitätsbarriere schränkt das Eindringen der meisten Verbindungen enorm ein. Eine weiterer Grund für die begrenzte Wirkung von Medikamenten sind die in gramnegativen Bakterien wesentlich häufiger vorkommenden Effluxpumpen, die kleine Moleküle aktiv nach außen transportieren.

Der Bedarf an neuartigen Antibiotika gegen gram-negative Krankheitserreger ist dementsprechend hoch – seit den 1960er Jahren konnte keine neue Klasse entwickelt werden.

Bakterien aus Fadenwürmern

Die ForscherInnen bedienten sich des Screenings, um Stammsammlungen, chemischen Bibliotheken und Extrakte auf neue Verbindungen zu untersuchen – ein klassischer Ansatz aus der Naturstoffforschung.

Dabei testete das Team von Prof. Kim Lewis von der Northeastern University in Boston, Massachusetts (USA), unter Beteiligung von WissenschaftlerInnenn der Justus-Liebig-Universität Gießen (JLU) Extrakte bakterieller Symbionten von insektenpathogenen Nematoden, um die Aktivität gegen E. coli zu überprüfen. Auf diese Weise konnte ein Peptid namens Darobactin isoliert werden.

Darobactin wirkt an der Außenmembran

Darobactin besteht aus sieben Aminosäuren und weist strukturelle Besonderheiten auf: Mehrere Aminosäuren sind über ungewöhnliche Ringschlüsse miteinander verbunden. Die Substanz zeigt keine Zelltoxizität – eine Voraussetzung für den Einsatz als Antibiotikum.

"Wir konnten bereits Einblicke gewinnen, wie die Bakterien dieses Molekül synthetisieren", sagte Prof. Till Schäberle vom Institut für Insektenbiotechnologie der JLU und Projektleiter am Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF). Derzeit arbeite das Team im Bereich der Naturstoffforschung an der JLU, um die Produktion dieses Stoffes zu steigern und Analoga zu generieren.

Insekten-pathogene Fadenwürmer in Bakteriensymbiose

Entomapathogene Nematoden sind Fadenwürmer, die spezifisch Insekten infizieren. Dabei durchstechen sie den Chitinpanzer ihres Opfer und gelangen in die Hämolymphe. Dort setzen die Würmer symbiontische Bakterien frei, die Toxine bilden und den Wirt innerhalb von 48 Stunden töten. Durch die Zersetzung des Wirtes durch die Bakterien erhält der Fadenwurm eine neue Nahrungsquelle.

Diese symbiontischen Bakterien sind stärker in den Fokus der Wissenschaft gerückt, da sie häufig antibakterielle Verbindungen synthetisieren, um Konkurrenten zu limitieren und das Immunsystem des befallenen Wirtes zu umgehen. Den neuen Wirkstoff Darobactin fanden die ForscherInnen in Photorhabdus – einem stäbchenförmigen, biolumineszenten, gram-negativen Bakterium. Es infiziert eine große Bandbreite von Insektenarten und wird als sogenanntes Biopestizid eingesetzt.

Die biologische Schädlingsbekämpfung bedient sich solcher Nematoden-Symbiosen, um gezielt Insekten abzutöten. Vor allem in der Land- und Waldwirtschaft können somit Larvenstadien von Motten, Käfern und Heuschrecken dezimiert werden.

Die Forscher bestimmten auch den Wirkort von Darobactin. Sie fanden heraus, dass Darobactin an das BamA-Protein bindet, das sich in der äußeren Membran von gram-negativen Bakterien befindet. Dadurch wird der Aufbau einer funktionellen Außenmembran gestört und die Bakterien sterben ab. "Besonders interessant ist, dass sich diese bisher unbekannte Schwachstelle außerhalb der Bakterien befindet und von Substanzen leicht erreicht werden kann", erklärt Schäberle.

Darobactin wirkt hervorragend gegen Krankenhauskeime

Darobactin zeigte bereits eine hervorragende Wirkung bei Infektionen sowohl mit Wildtyp- als auch mit antibiotikaresistenten Pseudomonas aeruginosa-, Escherichia coli- und Klebsiella pneumoniae-Stämmen. Darobactin ist somit eine vielversprechende Leitsubstanz für die Entwicklung eines neuen Antibiotikums.

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat der Notwendigkeit von Forschung und Entwicklung gegen resistente Krankheitserreger die höchste Priorität für die menschliche Gesundheit eingeräumt.

Yu Imai, Kirsten J. Meyer, Akira Iinishi, Quentin Favre-Godal, Robert Green, Sylvie Manuse, Mariaelena Caboni, Miho Mori, Samantha Niles, Meghan Ghiglieri, Chandrashekhar Honrao, Xiaoyu Ma, Jason Guo, Alexandros Makriyannis, Luis Linares-Otoya, Nils Böhringer, Zerlina G. Wuisan, Hundeep Kaur, Runrun Wu, Andre Mateus, Athanasios Typas, Mikhail M. Savitski, Josh L. Espinoza, Aubrie O’Rourke, Karen E. Nelson, Sebastian Hiller, Nicholas Noinaj, Till F. Schäberle, Anthony D’Onofrio, Kim Lewis. A new antibiotic selectively kills Gram-negative pathogens. Published in Nature, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1791-1.

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