Forschungsprojekt

Kaltes Plasma in der Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie

In dieser Woche treffen sich Experten in Rostock, um Möglichkeiten zum therapeutischen Einsatz von physikalischen Plasmen zu diskutieren. Dabei sind auch Teilnehmer aus dem Bereich der Zahnmedizin vertreten und präsentieren neue Forschungsergebnisse.

Ausgangsbefund Leukoplakie (links) und nach 6-maliger Behandlung mit dem kalten Plasma (rechts). Sybille Hasse

Die Unterstützung der Wundheilung der Haut mit kaltem Atmosphärendruckplasma, also kaltem Plasma, erweist sich als sehr erfolgreich besonders in der Therapie von chronischen, schlecht heilenden Wunden. Seit 2013 ist kaltes Plasma als zugelassenes Medizinprodukt dafür im Einsatz und neue Indikationsfelder werden permanent erforscht.  

 

Behandlung einer entzündlichen Schleimhautveränderung mit Kaltem Physikalischem Plasma (kINPen MED, neoplas tools GmbH, Greifswald) in der Klinik für Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie, Plastische Operationen der Universitätsmedizin Greifswald (Direktor Prof. Dr. Dr. H.-R. Metelmann)

| Copyright Christian Seebauer

Auch in der zahnmedizinischen Forschung wird kaltes Plasma für den Einsatz zur Wurzelkanaldesinfektion (Jablonowski et al., 2013), der Desinfektion von dentalen Implantaten (Preissner et al., 2016) oder bei der Behandlung der Periimplantitis (Rupf et al, 2012) untersucht. Darüber hinaus wurde die palliative Behandlung von Tumoren im Mund-Kiefer-Gesichtsbereich beschrieben (Metelmann et al., 2015; Schuster et al., 2016).

Nachweis apoptotischer Zellen mittels TUNEL-Assay in leukoplaker (links) und gesunder Mundschleimhaut (rechts) nach Behandlung mit kaltem Plasma. Positive Zellen sind grün fluoreszierend, Zellkerne sind blau gefärbt.

| Copyright Sybille Hasse

In diesem Forschungsprojekt und initialen Therapieversuch soll die Nutzbarkeit von kaltem Plasma in Form des zugelassenen Produktes (kINPen Med® ) in der Therapie von oralen Präkanzerosen untersucht werden. Biopsien der Schleimhautläsionen wie Licher ruber mucosae und Leukoplakie wurden zunächst ex vivo mit dem kalten Plasma behandelt und auf die Induktion von Apoptosen nach Plasmaexposition untersucht.

Dazu wurden die Schleimhautproben in definiertem Abstand von 10 Millimeter punktförmig behandelt und anschließend für einen Tag als Gewebekultur in Williams E Nährmedium im Brutschrank gehalten. Das erlaubt dem Gewebe auf die Einwirkung des Plasmas zu reagieren und zelluläre Prozesse in Gang zu setzen, die dann für uns nachweisbar sind (z.B. Apoptosen). Absterbende Zellen weisen wir mit einem kommerziell erhältlichen TUNEL-Assay an Gefrierdünnschnitten nach. Diese erscheinen dann als fluoreszierende Zellen und können quantitativ mit digitaler Bildauswertung bestimmt werden.


Kaltes Plasma - was es ist und was es kann

Kurz gesagt ist das die Änderung des bereits gasförmigen Aggregatzustands unter Energiezufuhr in den Plasma-Zustand. Denn: Wird Materie kontinuierlich Energie zugeführt, erhöht sich ihre Temperatur und sie geht vom festen Zustand (zum Beispiel Eis) in den flüssigen (Wasser) und schließlich in den gasförmigen Zustand (Wasserdampf) über. Setzt sich die Energiezufuhr aber noch weiter fort, wird die bestehende Atomhülle aufgeschlagen. Dabei entstehen geladene Teilchen, die hoch reaktiv sind. Dieses Gemisch wird als Plasma oder der "vierte Aggregatzustand" bezeichnet. In der Natur kommt Plasma zum Beispiel in Blitzen, Polarlichtern, Flammen und der Sonne vor. Künstlich erzeugte Plasmen kennt man unter anderem durch die Neonröhre, vom Schweißen und von Blitzlichtern. Weil diese Teilchen so hoch reaktiv sind, werden sie alle Oberflächen, auf die sie treffen, angreifen. Dieses macht man sich zum Beispiel in der Plasmamedizin zunutze.

Erst seit Mitte der 1995er Jahre ist es gelungen, so genannte kalte Atmosphären-Druckplasmen (cold atmospheric plasmas, CAP) zu erzeugen. Das sind Teilchen-Gemische mit Drücken, die denen an unserer Erdoberfläche entsprechen - mit biologisch verträglichen Temperaturen unterhalb von 40 Grad Celsius. Das eröffnete völlig neue Anwendungsfelder in der Medizin und ist für den deutschen Wissenschaftsrat eine Sprunginnovation.
 

Physikalisches Plasma hat sich im Einsatz gegen Krankheitserreger auf entzündeter Haut oder in oberflächlichen Geschwüren bereits bestens in der MKG-Chirurgie etabliert. Dafür wurden im Jahr 2013 die ersten Plasmaquellen in Deutschland als Medizingeräte zugelassen.

So einfach ist die Handhabung: Der Arzt führt das Handstück und richtet den kalten, bläulich schimmernden Plasmastrahl von rund 14 Millimeter Länge auf die keimbelastete Wundoberfläche. Damit werden die dort vorhandenen Bakterien, Pilze, Viren und Parasiten deaktiviert, und das oft blitzschnell innerhalb weniger Sekunden. Aufgrund der physikalisch-chemischen Mechanismen funktioniert das sogar bestens gegen Erreger, die Mehrfachresistenzen gegenüber Antibiotika aufweisen!

Die antimikrobakteriellen Eigenschaften von Plasmen werden überdies beispielsweise in der Zahnmedizin zur Desinfektion von Prothesen, kieferorthopädischen Geräten und Implantaten genutzt.

Besonderen Wert hat die neue Therapie im mkg-chirurgischen Bereich bei infizierten Wunden. Hier zerstört das physikalische Plasma nicht nur die Krankheitserreger, sondern der Ionenmix regt gleichzeitig und unabhängig davon die Wundheilung an. Selbst in tiefe Defekte wächst wieder Gewebe ein (siehe Abbildung 1), frisch entstehende Hautdecken verschließen Verletzungen, die bisher nicht heilen wollten. Auch beispielsweise für Patienten mit Mundhöhlenkrebs, die unter infizierten Geschwüren leiden, ist CAP indiziert. Geringerer Mikrobenbefall bedeutet weniger Schmerzen, verminderter Schmerzmittelbedarf, schwächere Geruchsentwicklung und damit weniger soziale Isolation. 

Aktuell versuchen Forscher nachzuweisen, ob und wie genau kaltes Plasma gegen Krebszellen wirkt. Denn bei Patienten mit bösartigen Tumoren im Mund-Kieferbereich ist aufgefallen, dass die CAP-Behandlung nicht nur die Besiedlung der Geschwüre durch Bakterien beeinflusst, sondern oft auch die Tumoroberfläche. Kann physikalisches Plasma den Wachstum von Tumorzellen hemmen? Fakt ist, dass physikalisches Plasma Tumorzellen nicht so sehr zerstört (Nekrose). Und das ist auch gut so, denn dies könnte zu gefährlichen Defekten, insbesondere in der Nähe großer Blutgefäße führen. Vielmehr scheint es ein beschleunigtes natürliches Abschalten der Tumorzellen und den entsprechenden Niedergang des entarteten Gewebes einzuleiten (Apoptose), wobei die benachbarten gesunden Zellen, wiederum angeregt durch Plasma, als Narben-Gewebe in die entstehende Lücke einwachsen. So entsteht nicht einmal ein Gewebedefekt.

Schöne heile Welt? Hier zeichnen sich in der Tat faszinierende Anwendungen ab, für die allerdings derzeit noch keine kontrollierten klinischen Studien vorliegen. Diese Befunde legen jedoch die Möglichkeit nahe, chirurgische Eingriffe an Krebspatienten mit Plasma-Behandlungen zu unterstützen – besonders wenn sich der Tumor nicht vollständig entfernen lässt. Ob und wie man damit Geschwülste verkleinern oder sogar beseitigen kann, bedarf weiterer intensiver Grundlagenforschung. Ein Thema ist derzeit vor allem auch, wie eine Tiefenwirkung des Plasmas zu erzielen wäre.

Mit  physikalischem Plasma lässt sich das Erscheinungsbild von erschlafftem und faltigem Hautgewebe sichtbar verbessern, wie Untersuchungen zeigen: Dafür wurden Gewebebiopsien von zwei unmittelbar benachbarten Hautarealen verglichen. Eine davon wurde über längere Zeit physikalischem Plasma ausgesetzt, die andere diente als Kontrolle. Ergebnis: Das behandelte Gewebe erscheint gestrafft und mit einer dünneren Oberhaut, während das zweite faltig und mit vielen Zelltrümmern belegt ist. „Das spiegelt den Gesamteindruck wider, wonach entsprechend  behandelte Biopsien insgesamt fester, rosiger und frischer wirken“, sagt Prof. Metelmann. Aber er dämpft allzu forschen Optimismus: "Klinische Studien fehlen allerdings auch hierzu noch."


Im Vergleich zur gesunden Mukosa ließ sich in den Leukoplakieproben ein deutlich höherer Anteil apoptotischer Zellen im TUNEL-Assay detektieren, während der Anstieg bei den Lichen ruber Proben lediglich geringfügig ausfiel.

In ersten Therapieversuchen an ausgewählten Patienten konnte eine Reduktion sowohl leukoplaker als auch lichenoider Schleimhautareale gezeigt werden. Des Weiteren gaben Patienten der Lichen ruber Gruppe eine Verringerung der Beschwerden an.

Mit diesen Ergebnissen könnte eine Erweiterung der Plasmaanwendungen auf chronische Mundschleimhauterkrankungen in Aussicht stehen. Des Weiteren hoffen wir mit kaltem Plasma eine neue Möglichkeit in der präventiven Tumortherapie zu eröffnen. Weitere molekularbiologische und histologische Untersuchungen stehen im Fokus derzeitiger Forschung.

 

Sybille Hasse

Leibniz-Institut für Plasmaforschung und Technologie e.V. (INP), Greifswald

 

Thomas von Woedtke

Leibniz-Institut für Plasmaforschung und Technologie e.V. (INP), Greifswald

Abt. für Hygiene und Umweltmedizin, Universitätsmedizin Greifswald, Greifswal

 

Christian Seebauer

Hans-Robert Metelmann

Klinik und Poliklinik für Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie, Universitätsmedizin Greifswald, Greifswald

Literatur:

Jablonowski L, Koban I, Berg MH, Kindel E, Duske K, Schröder K, Weltmann K-D, Kocher T (2013). Elimination ofE. Faecalisby a New Non-Thermal Atmospheric Pressure Plasma Handheld Device for Endodontic Treatment. A Preliminary Investigation. Plasma Processes and Polymers 10(6): 499-505.

Metelmann H-R, Nedrelow DS, Seebauer C, Schuster M, von Woedtke T, Weltmann K-D, Kindler S, Metelmann PH, Finkelstein SE, Von Hoff DD, Podmelle F (2015). Head and neck cancer treatment and physical plasma. Clinical Plasma Medicine 3(1): 17-23.

Preissner S, Wirtz HC, Tietz AK, Abu-Sirhan S, Herbst SR, Hartwig S, Pierdzioch P, Schmidt-Westhausen AM, Dommisch H, Hertel M (2016). Bactericidal efficacy of tissue tolerable plasma on microrough titanium dental implants: An in-vitro-study. Journal of biophotonics 9(6): 637-644.

Schuster M, Seebauer C, Rutkowski R, Hauschild A, Podmelle F, Metelmann C, Metelmann B, von Woedtke T, Hasse S, Weltmann KD, Metelmann HR (2016). Visible tumor surface response to physical plasma and apoptotic cell kill in head and neck cancer. Journal of cranio-maxillo-facial surgery : official publication of the European Association for Cranio-Maxillo-Facial Surgery 44(9): 1445-1452.

 

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