Zahnärztliche Pharmakologie

Antidepressiva und Mundgesundheit

Antidepressiva sind bekannt für ihre ausgeprägten Neben- und Wechselwirkungen, auch mit Substanzen, die zur zahnärztlichen Behandlung gehören. Zahnärztlich angewendete Pharmaka, primär Lokalanästhetika mit Vasokonstriktoren, können erhebliche Interaktionen mit den angewendeten Psychopharmaka verursachen. Darüber hinaus führen sowohl die psychischen Grunderkrankungen als auch deren Behandlung mit Antidepressiva häufig zu Problemen mit der Mundgesundheit wie Zähneknirschen, Mundtrockenheit und reduzierte Mundhygiene. Der Beitrag bietet einen Einblick in die für die Zahnmedizin wichtigen Aspekte bei einer Medikation mit Antidepressiva.

Antidepressiva sind primär indiziert zur Behandlung von Depressionen und Angststörungen, zum Beispiel bei generalisierter Angststörung, Zwangsstörungen, Panikstörungen, Phobien und posttraumatischer Belastungsstörung [de Vries et al., 2018]. Antidepressiva werden aber auch für „Off-Label“-Indikationen verwendet, beispielsweise zur Behandlung von chronischen Schmerzen, wobei der genaue Wirkmechanismus bisher nur lückenhaft geklärt ist [Welsch et al., 2018; Riediger et al., 2017; Tajti et al., 2016].

Diese Pharmaka werden von jenen circa 20 Prozent aller zahnärztlichen Patienten eingenommen, die an psychiatrischen Komorbiditäten wie Depressionen, Angstzuständen, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen (ADHS), bipolaren Störungen und/oder saisonalen affektiven Störungen (engl. Seasonal Affective Disorder – SAD), leiden [Giglio und Laskin, 2010]. Deshalb ist es wichtig für den Zahnarzt, die Pharmakologie der Antidepressiva und pflanzlichen Nahrungsergänzungsmittel mit antidepressiven und/oder angstlösenden Eigenschaften zu kennen. Nebenwirkungen, einschließlich der verstärkten Blutungen bei invasiven Behandlungen und Wechselwirkungen mit Katecholaminen in der Lokalanästhesie, können den Behandlungsablauf signifikant beeinflussen.

Pharmakologie der Antidepressiva

Antidepressiva werden in folgende therapeutische Klassen eingeteilt: trizyklische Antidepressiva (TCA), selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI) und Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer). Die Kategorie „atypische Antidepressiva“ umfasst weitere Wirkstoffe, die sich nicht den traditionellen Klassen zuordnen lassen (Tabelle 1). Die jeweiligen Namen spiegeln deren Struktur wider oder beschreiben deren Wirkung auf ein Enzym oder die Wiederaufnahmehemmung von Neurotransmittern im synaptischen Spalt. Der genaue Wirkmechanismus ist teilweise unbekannt, wobei die Antidepressiva meist die Konzentration von Serotonin und/oder Noradrenalin an der neuronalen Synapse erhöhen [Fakra et al., 2010]. Patienten berichten von einer Symptombesserung mit einer Wirkungslatenz von circa zwei bis vier Wochen nach erstmaliger Einnahme, die wahrscheinlich mit einer Downregulation der postsynaptischen Rezeptoren im Zentralnervensystem (ZNS) einhergeht [Frazer und Benmansour, 2002].

Trizyklische Antidepressiva (TCA)

Die Gruppe der trizyklischen Medikamente trägt ihren Namen aufgrund ihrer 3-Ring-Struktur [Heimstad et al., 1991]. Tetrazyklische Antidepressiva, zum Beispiel Maprotilin (Ludiomil®), weisen in ihrer Molekülstruktur grundlegende Parallelen zu Trizyklika auf, besitzen jedoch ein Vierringsystem [Zak und Szebeni, 1985]. Aufgrund ihrer pharmakodynamischen Ähnlichkeiten werden beide Gruppen mitunter gemeinsam aufgeführt.

TCA hemmen den präsynaptischen Wiederaufnahmetransporter der Neurotransmitter. Tertiäre Amine wie Amitriptylin und Imipramin hemmen dabei überwiegend die Wiederaufnahme von Serotonin, während sekundäre Amine wie Nortriptylin und Desipramin überwiegend die Wiederaufnahme von Noradrenalin hemmen [Fakra et al., 2010]. Es gibt eine Latenzzeit von etlichen Wochen, bevor sich die antidepressive Wirkung zeigt [Baghai et al., 2006]. TCA wirken zum einen anticholinerg und antihistaminerg, besitzen zum anderen aber auch ein ähnliches Wirkspektrum wie Alpha-1-Antagonisten. Diese Effekte sind verantwortlich für Nebenwirkungen wie orthostatische Hypotonie, Mundtrockenheit, Verstopfung und Sedierung, die dosisabhängig sind [Richelson, 1987].

In etlichen gut strukturierten Studien haben sich TCA auch bei chronischen Schmerzen als wirksam erwiesen [Binder und Baron, 2016; Atzeni et al., 2014]. Im Vergleich tritt die analgetische Wirkung der TCA bei niedrigeren Dosierungen und mit einem schnelleren Wirkungseintritt auf als die antidepressive Wirkung. Dies untermauert die Theorie, dass die analgetische Wirkung einem anderen Mechanismus unterliegt als die antidepressive Wirkung.

Anticholinerge Effekte können sich klinisch als Appetitlosigkeit, Obstipation, Tachykardie, Harnretention und Xerostomie bemerkbar machen [Thiwan et al., 2009]. Am häufigsten kommt es zu diesen Nebenwirkungen bei Amitriptylin. Im schlimmsten Fall kann das zu einem „anticholinergen Syndrom“ führen, ein ernst zu nehmender internistischer Notfall, der sich klinisch unter anderem durch Symptome wie Mydriasis, Diaphorese, Hypertonie und Hypersalivation präsentiert [Moore et al., 2015].

Des Weiteren gehören Sedierung und Antriebsschwäche zu den wichtigsten zentralnervösen Effekten unter der Einnahme von TCA wie Amitriptylin und Doxepin [Leucht et al., 2012]. Diese beruhigende Wirkung kann zu einer Potenzierung von zahnärztlich verabreichten Sedativa, einschließlich Lachgas, führen. Eine TCA-bedingte Herabsetzung der Krampfschwelle kann das Risiko für epileptische Anfälle erhöhen. Vorsicht ist ebenfalls geboten, wenn große Dosen an Lokalanästhetika für zahnärztliche Eingriffe eingesetzt werden. Die TCA können das beigemischte Katecholamin verstärken und zu gefährlichen Blutdrucksteigerungen führen [Goulet et al., 1992].

Kardiovaskuläre Effekte von TCAs umfassen die orthostatische Hypotonie, Tachykardie und Arrhythmien. Die Orthostase wird bedingt durch die postsynaptische alpha-adrenerge Blockade, während die Tachykardie auf die Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung zurückgeführt werden kann.

Patienten, die kontinuierlich über eine längere Zeit mit TCA behandelt werden, zeigen häufig eine gewisse Toleranz gegenüber Nebenwirkungen wie orthostatischer Hypotonie, Xerostomie, Tachykardie und verschwommenem Sehen. Ein plötzliches Absetzen kann gegenteilige Symptome wie zum Beispiel Rhinorrhoe, unspezifische Schmerzen, Schüttelfrost und Unwohlsein auslösen.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)

SSRI sind die am weitesten verbreiteten Antidepressiva zur Behandlung von leichten bis mittelschweren Depressionen, Zwangsstörungen, Panikstörungen, sozialen Phobien und posttraumatischen Belastungsstörungen [Papakostas, 2008]. SSRI hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin, führen zu einer Downregulation der postsynaptischen serotonergen Rezeptoren und einer Verringerung der proinflammatorischen Zytokine im ZNS, die bei depressiven Erkrankungen eine Rolle spielen [Wiedlocha et al., 2018]. Nebenwirkungen sind Unruhe, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Durchfall und sexuelle Dysfunktion. Im Gegensatz zu TCA beeinflussen SSRI weder die Anfallsschwelle noch verändern sie die Reizleitung im Herzen [Warrington, 1992]. In Studien konnte keine analgetische Wirkung belegt werden, weshalb diese Substanzgruppe nicht zur Therapie chronischer Schmerzpatienten eingesetzt wird [Finnerup et al., 2015; Finnerup et al., 2010].

Im Unterschied zu anderen Antidepressiva haben SSRI nur geringe anticholinerge Eigenschaften und führen in geringerem Maß zu Müdigkeit oder orthostatischer Hypotonie. Während es bei der Einnahme von TCA oft zu einer unangenehmen Gewichtszunahme kommt, bewirkt die Dauereinnahme von SSRI eher eine Gewichtsreduktion [Dolfing et al., 2005]. Trotzdem beklagen Patienten auch bei Einnahme von SSRI Müdigkeit und Erschöpfung. Zu den häufigen unerwünschten anderen Wirkungen zählen sexuelle Dysfunktion, Xerostomie und Tremor [Cascade et al., 2009]. Bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen kann es in den ersten Monaten der Einnahme zu Selbstmordgedanken kommen, so dass dieser Patientengruppe besondere Beachtung geschenkt werden muss. Das schnelle Absetzen kann Entzugserscheinungen wie Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, grippeähnliche Symptome, Übelkeit, Myalgien, Parästhesien, Schwindel und Sehstörungen auslösen. Überdosierungen von SSRI sind im Gegensatz zu TCA selten tödlich [Nutt, 2003].

Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)

Die SNRI hemmen, wie TCA, die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin im synaptischen Spalt und führen, gleichsam den SSRI, ebenfalls zu einer Abnahme der proinflammatorischen Zytokine im ZNS [Galecki et al., 2018]. Nebenwirkungen sind Angst, Sedierung, Übelkeit, Schlaflosigkeit, Tachykardie, sexuelle Dysfunktion und anticholinerge Symptome, einschließlich Xerostomie und Obstipation. Oftmals können diese Symptome verstärkt bei Therapiebeginn auftreten [Santarsieri et al., 2015]. Auch Tachykardie und Hypertonie sind wegen der Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin möglich. Die häufig verordneten Vertreter dieser Gruppe Venlafaxin und Duloxetin können aufgrund ihrer nachgewiesenen analgetischen Wirkung auch zur Behandlung von chronischen Schmerzen eingesetzt werden [Finnerup et al., 2013]. Der analgetische Effekt kann bei Patienten unabhängig davon beobachtet werden, ob eine Depression vorliegt oder nicht. Studien zeigen bei niedriger Dosierung einen rascheren Wirkungseintritt der analgetischen Komponente im Vergleich zur antidepressiven Wirkung.

Monoamin-Oxidase-Hemmer (MAO-Hemmer)

MAO-Hemmer sind eine ältere Klasse von Antidepressiva, die heute nur noch eingesetzt wird, wenn das Nebenwirkungsprofil den Einsatz neuerer Psychopharmaka verhindert. Sie entfalten ihre Wirkung durch die Inhibition des Enzyms Monoaminoxidase im präsynaptischen Spalt. Die Isoform MAO-A metabolisiert Tyramin, das in hoher Konzentration in Lebensmitteln wie Käse, Avocado, Favabohnen, Leber und Wein enthalten ist. Patienten sollten die Einnahme dieser Lebensmittel in Kombination mit MAO-A-Inhibitoren unbedingt meiden, da ihre gleichzeitige Einnahme zu einer potenziell lebensbedrohlichen Hypertonie führen kann [Goldstein et al., 2016].

Durch die Hemmung der MAO kommt es zu einem verminderten Abbau der Monoamine. Wahrscheinlich beruht die Verbesserung der Symptomatik auf einer vermehrten Freisetzung und einer verminderten Wiederaufnahme der Neurotransmitter im synaptischen Spalt.

Moclobemid ist ein weitgehend selektiver reversibler Inhibitor der Monoaminooxidase A. Selegilin (Antiparkin), ein selektiver, irreversibler MAO-B-Hemmer, wird zur Behandlung des Morbus Parkinson im Frühstadium eingesetzt. Zu den unerwünschten Wirkungen zählen orthostatische Hypotonie, sexuelle Dysfunktion und eine deutliche Gewichtszunahme. Im Gegensatz zu TCAs haben die MAO-Hemmer keine direkte Wirkung auf das kardiale Reizleitungssystem [Warrington et al., 1989]. Allerdings kommt es bei Überdosierungen zu einer überschießenden sympathischen Aktivität mit Pupillenweitstellung, Bluthochdruck, Tachykardie, Hyperthermie, Krampfanfällen bis hin zum Koma und Exitus letalis [Giroud et al., 2004; Shah et al., 2001].

Johanniskraut

Als pflanzliches Antidepressivum wird Johanniskraut in Deutschland relativ häufig zur Therapie bei leichter bis mittelschwerer Depression verordnet [Musselmann et al., 2011]. Das Präparat gilt als nebenwirkungsarm, insbesondere im Vergleich zu den anderen verschreibungspflichtigen Antidepressiva.

Durch die nichtkompetitive Hemmung der Wiederaufnahme von Dopamin, Noradrenalin und Serotonin kann Johanniskraut zu einer Wirkverstärkung bei gleichzeitiger Einnahme anderer Antidepressiva führen [Nathan, 2001]. Johanniskraut kann zu einer Leberenzyminduktion führen und dadurch die Metabolisierung von anderen Pharmaka stören. Bekannt ist die beschleunigte Verstoffwechselung von Benzodiazepinen, Blutverdünnern und Schmerzmitteln aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antiphlogistika (Tabelle 2) [Hennessy et al., 2002; Prost et al., 2000].

Johanniskrauthaltige Arzneimittel sind zum Teil verschreibungspflichtig und besitzen eine Zulassung zur Therapie bei leichten bis mittelschweren depressiven Episoden [Kasper und Schulz, 2000]. Eine Kassenleistung besteht bei Erwachsenen jedoch nur zur Behandlung einer mittelschweren depressiven Episode bei gesicherter Diagnose. Bei leichten vorübergehenden depressiven Störungen sind rezeptfreie Alternativen verfügbar. Gemäß Paragraf 12 (11) der Arzneimittel-Richtlinie müssen diese Präparate in der Apotheke dann jedoch privat vom Patienten erworben werden.

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Zahnmedizinisch bedeutsame Interaktionen

Wechselwirkung mit Vasokonstriktoren/Sympathomimetika

In der Zahnmedizin ist es von besonderer Bedeutung, dass Antidepressiva häufig mit Vasokonstriktoren interagieren, die Bestandteil zahnärztlicher Lokalanästhetika sind [Wahl und Brown, 2010]. Medikamente, die die Menge an präsynaptischem Noradrenalin (MAO-Hemmer) oder an synaptischem Noradrenalin (SNRIs und TCAs) im ZNS beeinflussen, können auch die adrenerge Neurotransmission in der Peripherie beeinflussen. Die Aktivität von Adrenalin, das den peripheren synaptischen Spalt erreicht, kann mit der Wiederaufnahme durch den präsynaptischen Noradrenalin-Transporter beendet werden. Aus diesem Grund können Medikamente, die diesen Prozess hemmen (SNRIs und TCAs), auch die adrenerge Wirkung steigern und verlängern [Goulet et al., 1992].

Bei Patienten, die TCAs und SNRIs einnehmen, können direkt wirkende Katecholamine wie Adrenalin in Lokalanästhesielösungen daher eine überschießende Wirkung auf Blutdruck und Herzfrequenz hervorrufen. Der Adrenalinzusatz in der Lokalanästhesielösung sollte daher nach Möglichkeit begrenzt werden. Eine langsame Injektion hilft ebenfalls, die systemische Resorption zu minimieren [Kaufman et al., 2002]. Besonders bei den TCAs sind diese Komplikationen dosisabhängig, so dass niedrige Dosen von 10–25 mg, wie sie für die Behandlung chronischer Schmerzen verwendet werden, in der Regel keine signifikante Wechselwirkung verursachen.

MAO-Hemmer, die die präsynaptische Serotonin-, Noradrenalin- und Dopaminkonzentration erhöhen und zu einer verminderten postsynaptischen Wiederaufnahme führen, interagieren nicht mit direkt wirkenden adrenergen Agonisten. Es wird allerdings vermutet, dass die endogene Katecholaminausschüttung, bedingt durch Schmerzen und Angst, das sympathische Nervensystem aktiviert und es in diesem Zusammenhang mit MAO-Hemmern zu einer Hypertonie und Tachykardie kommt. Unter Annahme dieses Mechanismus ließen sich die vielen Berichte über eine extreme Sympathikusaktivierung bei Patienten unter MAO-Hemmer-Therapie erklären. Übertragen auf den Zahnarzt bedeutet dies, dass dieser hier im Einzelfall den bestmöglichen Mittelweg zwischen einer geringen endogenen Katecholaminfreisetzung durch eine suffizient applizierte Lokalanästhesie und der zu erwartenden Belastung durch exogen zugeführte Katecholamine in der Lokalanästhesielösung finden muss [Goulet et al., 1992].

Blutungen und Antidepressiva

Patienten, die SSRIs und SNRIs einnehmen, können durch die Reduzierung des thrombozytären Serotoninspiegels zu Blutungen neigen [Targownik et al., 2009; Maurer-Spurej et al., 2004]. Dieser antithrombozytäre Effekt kann die erhöhte Blutungsneigung bei der gleichzeitigen Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) noch verstärken. Gleiches gilt bei Einnahme von oralen Antikoagulanzien wie Marcumar oder einem neuen Antikoagulanz (NOAKs) [Lopponen et al., 2014; Teles et al., 2012; Teichert et al., 2011]. SSRIs können zudem die Metabolisierung von NSAR hemmen, wodurch deren Plasmaspiegel und damit das Risiko für gastrointestinale Blutungen steigt. Ursächlich hierfür ist die Inhibition der Metabolisierung von CYP-2C9 durch SSRI wie Paroxetin, Sertralin und Fluvoxamin oder NSAIDs wie Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac und Celecoxib [Lam et al., 2002].

Patientenmanagement in der Zahnarztpraxis

Zahnärztliche Sedierung

Alle Patienten, insbesondere solche mit Stimmungsstörungen, können vor zahnärztlichen Eingriffen vermehrt Angst haben. Die zahnärztlich geführte Sedierung kann hier die komplikationsträchtige endogene Katecholaminfreisetzung minimieren und gleichzeitig eine angenehmere Behandlung ermöglichen. Entsprechend qualifizierte Zahnärzte greifen hierzu – aufgrund des günstigen Nebenwirkungsprofils – oftmals auf die Lachgasanwendung zurück. Der beruhigende Effekt von Lachgas wird durch die sedierenden Antidepressiva verstärkt. Darüber hinaus sind keine weiteren Interaktionen zwischen Lachgas und den Antidepressiva zu befürchten. Orale Benzodiazepine werden ebenfalls häufig, mit oder ohne zusätzliche Lachgasanwendung, eingesetzt. Dabei muss bedacht werden, dass die zusätzliche Anwendung sedierender Antidepressiva eine Wirkungspotenzierung bewirken kann.

Die Entscheidung, Antidepressiva vor einem zahnärztlichen Eingriff abzusetzen oder deren Einnahme ohne Unterbrechung fortzuführen, muss im Einzelfall sorgfältig geprüft werden. Es gilt zwischen den möglichen Entzugserscheinungen und/oder der Symptomaggravation der psychiatrischen Erkrankung auf der einen Seite und dem Risiko der Wechselwirkungen auf der anderen Seite abzuwägen. Wegen der zu erwartenden, protrahierten Wirkung der Antidepressiva wird in der Regel empfohlen, die laufende Medikation beizubehalten und ein wachsames Auge auf mögliche Interaktionen zu haben.

Lokalanästhesie

Bei der Anwendung von Vasokonstriktoren ist Vorsicht geboten, da sie am adrenergen Rezeptor mit Antidepressiva interagieren können. Falls nicht gänzlich auf sie verzichtet werden kann, sollte die applizierte Menge möglichst auf zwei Karpullen je 1,7 ml begrenzt werden [Keskitalo und Persson, 1975]. Diese Empfehlung gilt in erster Linie für Patienten, die TCA einnehmen und weniger für Patienten, die unter einer SSRI-Dauertherapiestehen.

Auswirkungen auf die orale Gesundheit

Unter laufender SSRI-Therapie sollten nach der Zahnbehandlung Schmerzmedikamente aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR, zum Beispiel Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac) vermieden werden. Der Grund hierfür ist, dass die Blutplasmaspiegel beider Pharmaka ansteigen und entsprechende Nebenwirkungen wie gastrointestinale Blutungen verursachen können [Anglin et al., 2013]. Alternativ kann Metamizol zur Analgesie eingesetzt werden.

Antidepressiva können die Ursache oromandibulärer Dyskinesien (Tardive Dyskinesien, Spätdyskinesien), Zahnschäden sowie intraoraler Verletzungen sein [Girard et al., 2012]. Nächtliches Zähneknirschen ist eine bekannte Begleiterscheinung der TCAs und SSRIs. Okklusionsschienen können deshalb bei manchen Patienten indiziert sein [Garrett und Hawley, 2018; Rajan und Sun, 2017].

Gegen die häufig beklagte Mundtrockenheit sollte der Zahnarzt entsprechende Therapieempfehlungen wie zum Beispiel häufiges, schluckweises Trinken, künstlichen Speichel, Fluoridierung und die Begrenzung des Alkoholkonsums aussprechen. Unter der Einnahme von SSRI wird Xerostomie am wenigsten von Patienten beklagt [Cappetta et al., 2018].

Fazit

Die Inzidenz psychischer Erkrankungen nimmt zu, wodurch sich weitreichende Auswirkungen auf die orale Gesundheit ergeben. Stress, psychische Belastung oder Depressionen können – insbesondere bei vorbestehenden gingivalen und parodontalen Erkrankungen – zur Destruktion oraler Hart- und Weichgewebe führen. Direkt und indirekt führen diese Erkrankungen respektive deren pharmakologische Therapie zu Zähneknirschen, Mundtrockenheit und reduzierter Mundhygiene. Auch der gesteigerte Suchtmittelkonsum spielt hierbei eine Rolle. Die medikamentöse Therapie dieser psychischen Erkrankungen geht mit erheblichen Nebenwirkungen einher. Zahnärztlich angewendete Pharmaka, primär Lokalanästhetika mit Vasokonstriktoren, können erhebliche Interaktionen mit den häufig angewendeten Psychopharmaka verursachen. Vertiefte Kenntnisse in der Psychopharmakologie können dazu beitragen, diese Risiken zu minimieren.

Dr. med. Frank G. Mathers

Institut für dentale SedierungDr. Frank G. Mathers

Goltsteinstr. 95, 50968 Köln

Dr. med. Dr. med. dent. Holger Schön

Universitätsmedizin Mainz, Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, plastische Operationen

Augustusplatz 2, 55131 Mainz E-mail: ###more### ###title### Literaturliste ###title### ###more###

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