Stammzelltransplantation

Bereits seit vielen Jahren gilt die Knochenmarktransplantation und neuerdings davon abgeleitet die Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen als etablierte Therapieoption, wenn sich bei Patienten mit hämatologischen Tumoren ein Heilungserfolg anders nicht erzielen lässt. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat jüngst die wissenschaftliche Datenlage, die es zur Stammzelltransplantation bei der Behandlung akuter Leukämien gibt, genauer unter die Lupe genommen. Das Institut ist in einem ersten Vorbericht zu der Einschätzung gelangt, dass es keine wissenschaftlich eindeutigen Belege dafür gibt, dass die Fremdspende von Stammzellen bei akuten Leukämien der herkömmlichen Chemotherapie überlegen ist.

Gegen den Vorbericht des IQWiG gab es breiten und auch öffentlichkeitswirksamen Widerspruch, nicht zuletzt von Seiten der Fachgesellschaften, wie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO). Die Experten kritisierten vor allem, dass nicht alle vorliegenden Daten in die Bewertung einbezogen wurden, dass die unterschiedlichen Krankheitsformen und Schweregrade nicht adäquat berücksichtigt wurden und generell zu wenig fachliche Expertise zu der Fragestellung eingeholt wurde. An der Indikation des Verfahrens bei ausgewählten Fällen mit akuter Leukämie ist nach ihrer Einschätzung nicht zu zweifeln. Das IQWiG hat nunmehr zugesagt, den ersten Vorbericht zu überarbeiten.

Bei den Leukämien liegt eine Entartung hämatopoetischer oder lymphatischer Zellen mit unkontrollierter Proliferation und Akkumulation vor. Unterschieden werden die akute lymphatische Leukämie, kurz ALL, und die akute myeloische Leukämie, kurz AML.

Die ALL, bei der unreife lymphatische Vorläuferzellen maligne verändert sind, ist ein relativ seltenes Krankheitsbild mit einer Inzidenz von nur 1/100 000 Einwohnern. Besonders häufig sind Kinder bis zum zehnten Lebensjahr betroffen, die Erkrankung führt unbehandelt innerhalb weniger Monate zum Tod. Üblich ist eine Chemotherapie der ALL, was bei Kindern in 80 Prozent der Fälle, bei Erwachsenen allerdings nur zu 30 bis 40 Prozent ein krankheitsfreies Überleben von mehr als fünf Jahren zur Folge hat. Sprechen die Patienten – Kinder wie auch Erwachsene – auf die Chemotherapie nicht adäquat an, so wird eine Stammzelltransplantation erwogen.

Die AML geht auf eine maligne Veränderung myeloischer Vorläuferzellen zurück und ist mit einer Inzidenz von 2 bis 4/100 000 etwas häufiger als die ALL. Von dieser Krankheitsform sind anders als bei der ALL häufiger Erwachsene jenseits des 65. Lebensjahres betroffen. Auch bei der AML besteht die erste Therapiewahl in der Chemotherapie, eine autologe oder auch allogene Stammzelltransplantation kommt nur bei Hochrisikopatienten und bei Patienten, bei denen die Chemotherapie nicht erfolgreich ist, in Betracht. Sowohl die ALL als auch die AML sind keine einheitlichen, sondern heterogene Krankheitsbilder, die sich in ihrer Prognose deutlich unterscheiden. Von prognostischer Bedeutung sind beispielsweise das Alter des Patienten, besondere zytogenetische Veränderungen und ein spätes Erreichen einer Remission sowie eine nur kurze Remissionsdauer.

Das Verfahren der Stammzelltransplantation (SZT) geht auf die ursprüngliche Knochenmarktransplantation (KMT) zurück, bei der die benötigten Stammzellen durch eine Entnahme von Knochenmark per Beckenkammpunktion gewonnen wurden. Bei den Stammzellen handelt es sich um unreife Zellen, so genannte Vorläuferzellen, aus denen im Knochenmark die Blutzellen entstehen, und zwar sowohl Erythrozyten als auch Leukozyten und Thrombozyten. Nach ihrer Bildung werden die Zellen in die Blutbahn ausgeschwemmt.

Inzwischen werden die Stammzellen mittels einer Stammzellapherese aus dem peripheren Blut isoliert. Dazu werden die Stammzellen zuvor durch eine Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren mobilisiert.

Stammzellen können außerdem aus Nabelschnurblut gewonnen werden. Grundsätzlich sind die autologe und die allogene Stammzelltransplantation zu unterscheiden.

Die bei der Stammzellgewinnung aus peripherem Blut erhaltene Zellpopulation ist nicht genau identisch mit den bei einer herkömmlichen Knochenmarkspunktion erhaltenen Zellen. Während das Punktat bei der KMT auch Stromazellen enthält, werden mit der SZT aus peripherem Blut mehr Lymphozyten gewonnen und zudem auch reifere Vorstufen der Zellen. Dies hat den Vorteil, dass die hämatopoetische Regeneration in der Regel rascher erfolgt, wobei generell von einer Zeitspanne von acht bis 14 Tagen ausgegangen wird. Auch die Rekonstitution der Immunabwehr vollzieht sich bei der Isolation der Zellen aus peripherem Blut etwas schneller, was eine etwas geringere Komplikationsrate bedingt.

Beim autologen Verfahren wird vor einer hoch dosierten Chemotherapie oder Ganzkörperbestrahlung die Bildung von Stammzellen beim Patienten stimuliert. Die Zellen werden aus dem Blut isoliert und entsprechend aufbereitet. Denn zumeist kann nicht ausgeschlossen werden, dass das erhaltene Präparat möglicherweise noch mit Leukämiezellen kontaminiert ist. Durch verschiedene Manipulationen kann beim Prozess des Purgings versucht werden, die krankhaft veränderten Zellen zu entfernen, um bei einer anschließenden Reinfusion die Rezidivgefahr gering zu halten.

Nach der Reinigung werden die Zellen in flüssigem Stickstoff tiefgefroren. Nach der Hochdosis-Chemotherapie, bei der der Patient so hoch dosiert Zytostatika erhält, dass die hämatopoetischen Stammzellen ungeschützt zugrunde gehen würden, können die zuvor entnommenen Zellen aufgetaut und transplantiert, also dem Patienten reinfundiert werden.

Indiziert kann eine autologe SZT sein bei einem Hodgkin Lymphom sowie bei Non-Hodgkin-Lymphomen, beim Neuroblastom, bei der ALL und der AML und bei einigen Hirntumoren und bei einigen Weichteilsarkomen.

Bei der allogenen Stammzelltransplantation erhält der Patient Stammzellen eines gesunden Fremdspenders, bei dem zuvor medikamentös die Stammzellbildung angeregt wurde. Das Verfahren ist immer dann angezeigt, wenn die Stammzellen selbst von der Tumorerkrankung betroffen sind oder nicht mehr zwischen gesunden und maligne entarteten Zellen unterschieden werden kann. Die Spender-Stammzellen und die Zellen des Empfängers müssen in den Genen des sogenannten Histokompatibilitätskomplexes, den Gewebeverträglichkeitsgenen, weitestgehend übereinstimmen. Es handelt sich konkret um die Gene des HLA-Systems, des Human Leukocyte Antigen-Systems, das für die Unterscheidung von Fremd und Selbst im Körper verantwortlich zeichnet. Häufig erfolgt die Stammzellspende durch Familienangehörige. Allerdings liegt die Wahrscheinlichkeit für eine Übereinstimmung innerhalb der Familie nach Angaben der Deutschen Knochenmarkspenderdatei (DKMS) bei nur 30 Prozent. Deshalb muss in der Mehrzahl der Fälle nach einem Spender mit weitgehend übereinstimmenden HLA-Merkmalen gesucht werden, was über weltweite Knochenmark-Spenderdateien möglich ist. Generell liegt die Wahrscheinlichkeit, dass die Gewebemerkmale zweier Menschen übereinstimmen, laut DKMS zwischen 1:20000 und weit über 1: mehrere Millionen. Deshalb wird weltweit versucht, möglichst viele Spender zu registrieren, um im Bedarfsfall rasch eine SZT realisieren zu können. Dank dieser Bemühungen kann inzwischen bei rund 75 Prozent der Patienten, die eine Knochenmark- oder Stammzellspende benötigen, ein geeigneter Fremdspender vermittelt werden.

Die Indikation einer allogenen SZT wird seltener gestellt als bei der autologen SZT. Das Verfahren kann als ultima ratio notwendig werden bei seltenen Formen sowie bei Rezidiven lymphoblastischer oder myeloischer Leukämien, bei schweren angeborenen Erkrankungen des Abwehrsystems sowie bei angeborenen oder erworbenen Störungen der Blutbildung.

Neben der autologen und der allogenen SZT gibt es ferner die syngene Stammzelltransplantation, bei der die Stammzellen unter eineiigen Zwillingen übertragen werden. Es kommt infolge der identischen Genausstattung von Spender und Patient damit praktisch zur Übertragung HLA-identischer Stammzellen. Dieser seltene Sonderfall entspricht in etwa einer autologen Stammzelltransplantation und führt in aller Regel nicht zu Abstoßungsreaktionen.

Die Entnahme der Stammzellen kann, wie es früher üblich war, durch eine Beckenkammpunktion erfolgen oder wie es inzwischen praktiziert wird durch die Isolierung der Zellen aus peripherem Blut. Die Zellen müssen dazu aus dem Knochenmark in das periphere Blut auswandern und werden mittels einer Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren hierzu stimuliert.

Anschließend werden die Zellen in einem als Apherese bezeichneten Verfahren aus dem Blut regelrecht herausgewaschen. Die Apherese erfolgt in einem Zellseparator, wobei in einem Zeitraum von drei bis fünf Stunden 10 bis 16 Liter Blut filtriert werden. Werden bei einer Sitzung nicht genügend Stammzellen gewonnen, so kann das Verfahren an den folgenden Tagen bis zu viermal wiederholt werden.

Bei der autologen Stammzelltransplantation werden die gewonnenen Zellen tiefgefroren und nach Abschluss der Behandlung dem Patienten reinfundiert. Bei der allogenen SZT werden sie üblicherweise direkt dem Stammzell-Empfänger verabreicht.

Der eigentlichen Stammzelltransplantation, also der Infusion der gewonnenen Stammzellen beim Patienten, muss eine Phase der „Konditionierung“ (Induktionsbehandlung) vorausgehen. In dieser Vorphase wird im Rahmen einer hoch dosierten Chemotherapie und/oder einer Strahlentherapie versucht, die entarteten Zellen aus dem Körper zu eliminieren, und zwar möglichst komplett, so dass auch keine „Resterkrankung“ mehr besteht. Gleichzeitig erfolgt in Vorbereitung auf die Zelltransplantation bei der allogenen SZT eine immunsuppressive Behandlung, damit nicht nach der Transplantation die Stammzellen von der körpereigenen Abwehr abgestoßen werden.

Die Konditionierungsphase dauert meist mehrere Tage. Anschließend werden ähnlich wie bei einer Bluttransfusion die gewonnenen Stammzellen dem Patienten infundiert. Sie sollen das durch die Hochdosis-Chemotherapie zerstörte Knochenmark ersetzen und wieder aufbauen. Die SZT ist damit nicht primär ein Verfahren der Tumortherapie, also eine Behandlungsoption, die auf die Grunderkrankung abzielt. Es handelt sich vielmehr um eine Schutzmaßnahme, durch die eine derart aggressive Tumorbehandlung, wie die Hochdosis-Chemotherapie sie darstellt, überhaupt erst möglich wird.

Die SZT ist ein Behandlungsverfahren, das mit erheblichen Komplikationen behaftet sein kann. Gefährdet ist der Patient in der ersten Phase nach der Transplantation vor allem durch akute Infektionen, so dass in dieser Zeit eine weitgehende Isolation unumgänglich ist, um den Patienten vor der Konfrontation mit Bakterien, Viren und Pilzen zu schützen.

Sind die Stammzellen integriert und „angegangen“, so droht eine akute Abstoßung, die sogenannte „Graft-versus-Host-Reaktion“ (GVH). Vorgebeugt wird der GVH durch eine gezielte immunsupressive Therapie: Eine zweite Möglichkeit ist die Entfernung der für die zelluläre Abwehr verantwortlichen T-Zellen.

Die GVH wird allerdings nicht gänzlich medikamentös unterdrückt, da sie dazu beitragen kann, restliche entartete Zellen zu eliminieren. Denn mit dem Transplantat werden üblicherweise auch T-Lymphozyten übertragen. Sie gehören zum zellulären Abwehrsystem und richten sich auch gegen die Tumorzellen, was zum sogenannten Graft-versus-Leukemia-Effekt führt. Diesem Effekt kann je nach zugrunde liegender Erkrankung eine wesentliche Bedeutung im Kampf gegen die Leukämie zukommen.

Neben den beschriebenen akuten Komplikationen drohen den Patienten auch chronische Komplikationen, zum Beispiel eine chronische GVH-Krankheit.

Es kann außerdem zu gravierenden Infektionen kommen, zu Blutungen und zu Schädigungen der Schleimhäute sowie von Organen wie dem Magen-Darm-Trakt, der Lunge, der Leber, der Nieren, der Haut oder des Herzens. Häufig ist eine Unfruchtbarkeit nach der Behandlung zu beobachten, weshalb Männer wie auch Frauen mit Kinderwunsch vor der Stammzelltransplantation entsprechend zu behandeln sind. Generell muss die Indikation zur SZT sehr streng und zurückhaltend gestellt werden und das nicht nur wegen der Belastung der Patienten, sondern in erster Linie wegen der drohenden Komplikationen, die unter Umständen letal verlaufen können. Immerhin versterben knapp zehn Prozent der Patienten an den Folgen einer allogenen Stammzelltransplantation. Beim autologen Verfahren sind die Gefahren mit einer Rate von rund vier Prozent an Todesfällen etwas geringer.

Ein Nachteil dieses Verfahrens aber ist die Tatsache, dass bei der Stammzellentnahme eine Kontamination des Transplantates mit maligen Zellen nicht sicher ausgeschlossen werden kann. Das erklärt die bei dieser Behandlungsform etwas höhere Rezidivrate.

Die Autorin der Rubrik „Repetitorium“ist gerne bereit, Fragen zu ihren Beiträgenzu beantworten

Christine VetterMerkenicher Str. 22450735 Köln